ИЗУЧЕНИЕ СУБХРОНИЧЕСКОй ТОКСИЧНОСТИ ГЛИКОЗИДНОГО ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛОКАРБАЗОЛА ЛХС-1208 НА КРЫСАХ

Введение. В ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России рядом ученых бьла разработана инъекционная лекарственная форма на основе субстанции гликозидного производного индолокарбазола - ЛХС-1208, изучены ее противоопухолевая активность и механизм противоопухолевого действия, что явилось основанием для доклинического изучения токсичности этого препарата. Цель исследования - изучение субхронической токсичности лекарственной формы гликозидного производного индолокарбазола ЛХС-1208 при внутрибрюшинном введении крысам. Материалы и методы. Лекарственная форма исследуемого препарата: лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 9,0 мг во флаконе. Исследование проведено на 40 здоровых неинбредных крысах-самцах, полученных из разведения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Было изучено действие препарата на периферическую кровь, функциональное состояние печени, почек и желудочно-кишечного тракта животных. Результаты. Препарат ЛХС-1208 при ежедневном внутрибрюшинном введении крысам в течение 15 дней в 3 исследованных дозах (суммарные дозы 200,100 и 50 мг/кг) не вызывал гибели животных, не оказывал влияния на их общее состояние, не вызывал внешних проявлений токсичности, не изменял поведенческие реакции животных и не оказывал влияния на функциональное состояние печени, почек и поджелудочной железы. Выводы. Полученные результаты изучения субхронической токсичности на крысах явились основанием для дальнейшего доклинического токсикологического изучения лекарственного препарата ЛХС-1208.

субхроническая токсичность, производные индолокарбазола, ЛХС-1208, subchronic toxicity, derivatives of indolocarbazole, LCS-1208

1. Meng L.-H., Liao Z.-Y., Pommier Y. Non-camptothecin DNK topoisomerase I inhibitors in cancer therapy. Curr Top Med Chem 2003; 3(3): 305-20. PMID: 12570765.

2. Sordet O., Khan Q.A., Kohn K.W., Pommier Y. Apoptosis induced by topoisomerase inhibitors. Curr Med Chem Anticancer Agents 2003; 3(4): 271-90. PMID: 12769773.

3. Civenni G., Longoni N., Costales P. et al. EC-70124, a novel glycosylated indolocarbazole multikinase inhibitor, reverts tumori-genic and stem cell properties in prostate cancer by inhibiting STAT3 and NF-kB. Mol Cancer Ther 2016; 15(5): 806-18. D0I: 10.1158/1535-7163. MCT-15-079. PMID: 26826115.

4. El Sayed M.T., Ahmed K.M., Mahmoud K., Hilgeroth A. Synthesis, cytostatic evaluation and structure activity relationships of novel bis-indolylmethanes and their corresponding tetrahydroindolocarbazoles. Eur J Med Chem 2015; 90: 845-59. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.12.008. PMID: 25528338.

5. Sherer C., Snape T.J. Heterocyclic scaffolds as promising anticancer agents against tumours of the central nervous system: exploring the scope of indole and carbazole derivatives. Eur J Med Chem 2015; 97: 552-60. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.11.007. PMID: 25466446.

6. Singh S., Kim Y., Wang F. et al. Structural characterization of AtmS13, a putative sugar aminotransferase involved in indolocarbazole AT2433 aminopentose biosynthesis. Proteins 2015; 83(8): 1547-54. DOI: 10.1002/prot.24844. PMID: 26061967.

7. Yoshida A., Ookura M., Zokumasu K., Ueda T. Gö6976, a FLT3 kinase inhibitor, exerts potent cytotoxic activity against acute leukemia via inhibition of survivin and MCL-1. Biochem Pharmacol 2014; 90(1): 16-24. DOI: 10.1016/j.bcp. 2014.04.002. PMID: 24735609.

8. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола - ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014; 12(3): 25-32.

9. Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение I. Российский биотерапевтический журнал 2015; 14(2): 71-7.

10. Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение II. Российский биотерапевтический журнал 2015; 14(3): 41-7.

11. Николина А.А., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И. и др. Изучение острой токсичности нового противоопухолевого лекарственного средства на основе производного индолокарбазола - ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2015; 14(4): 59-64.

12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. М., 2005. C. 170-203.