РЕФРАКТЕРНОЕ ТЕЧЕНИЕ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ И КОРОТКИЕ СРОКИ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ В ЭРУ ПРЕПАРАТОВ НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ. В ЧЕМ ПРИЧИНА?

Введение. Разработанные специально для фолликулярной лимфомы (ФЛ) прогностические индексы FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) и FLIPI-2 недостаточно отражают вариабельность течения заболевания и не в полной мере характеризуют его прогноз. На сегодняшний день опубликованы многочисленные результаты поиска новых прогностических факторов, позволяющих более точно предсказывать прогноз ФЛ уже на этапе первого обращения больного. Это диктует необходимость поиска новых прогностических факторов оценки прогноза у больных в ранние и поздние сроки наблюдения и лечения. Цель исследования - сравнительный анализ частоты встречаемости ряда клинических и лабораторных характеристик в дебюте ФЛ для определения факторов, негативно влияющих на исход заболевания. Материалы и методы. В настоящем исследовании у 79 (36 %) из 222 больных ФЛ течение заболевания характеризовалось как агрессивное (1-я группа), часть больных погибла на фоне прогрессирования ФЛ в сроки менее чем 3 года от момента постановки диагноза, у остальных наблюдалось развитие ранних рецидивов/прогрессирования в сроки менее чем 24 мес от начала противоопухолевого лечения. Для определения факторов, негативно повлиявших на исход заболевания, проводили сравнение частоты встречаемости ряда клинических и лабораторных характеристик в дебюте ФЛ в исследуемой и группе сравнения (n =143). Результаты. Было установлено, что в 1-й группе больные имели достоверно худшую оценку по шкале ECOG, достоверно чаще наблюдалось снижение уровня общего белка сыворотки крови, а также гемоглобина < 120 г/л, заболевание более часто сопровождалось симптомами интоксикации, на момент диагностики ФЛ у значительного числа больных выявлялось поражение более 1 экстранодального органа, достоверно чаще диагностировали поражение селезенки, качество ответа на противолимфомную терапию 1-й линии было достоверно хуже, в соответствии с критериями FLIPI почти половина больных была отнесена к группе высокого риска. Изучено прогностическое значение факторов, не вошедших в существующие прогностические модели. Достоверно отрицательное влияние на общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) оказывают снижение уровня общего белка сыворотки крови (для ОВ р = 0,03, для ВБП р = 0,021), поражение селезенки (для ОВ р = 0,000, для ВБП р = 0,002) и неудовлетворительный ответ на противолимфомную терапию 1-й линии - стабилизация опухоли или ее прогрессирование (для ОВ р = 0,000, для ВБП р = 0,000). Наличие симптомов интоксикации достоверно ухудшает показатели ОВ (р = 0,000) и не влияет на ВБП (р = 0,127). Заключение. Помимо стандартных факторов прогноза ФЛ существуют признаки, не включенные в прогностические индексы FLIPI. При оценке ОВ и ВБП нами установлена неблагоприятная прогностическая роль снижения уровня общего белка сыворотки крови, поражения селезенки и неудовлетворительного ответа на противолимфомную терапию 1-й линии (стабилизация опухоли или ее прогрессия). Наличие симптомов интоксикации достоверно ухудшало показатели ОВ, но не влияло на ВБП. Перечисленные признаки целесообразно использовать в выборе лечебной тактики при анализе риска прогрессирования у больных ФЛ.

фолликулярная лимфома, прогноз, общий белок сыворотки крови, follicular lymphoma, prognosis, total serum protein level

1. Casulo C., Byrtek M., Dawson K.L. et al. Early relapse of follicular lymphoma after rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines patients at high risk for death: an analysis from the National Lympho-Care Study. J Clin Oncol 2015; 33(23): 2516-22. DOI: 10.1200/JC0. 2014.59.7534. PMID: 26124482. PMCID: 26124482.

2. Zelenetz A.D., Abramson J.S., Advani R.H. et al. Non-Hodgkin’s lymphomas. J Natl Compr Canc Netw 2011; 9(5): 484 - 560. PMID: 21550968.

3. Liu Q., Fayad L., Cabanillas F. et al. Improvement of overall and failure-free survival in stage IV follicular lymphoma: 25 years of treatment experience at The University of Texas M. D Anderson Cancer Center. J Clin Oncol 2006; 24(10): 1582-9. DOI: 10.1200/JCO.2005.03.3696. PMID: 16575009.

4. Fisher R.I., LeBlanc M., Press O.W. et al. New treatment options have changed the survival of patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23(33): 8447-52. DOI: 10.1200/JCO. 2005.03.1674. PMID: 16230674.

5. Swenson W.T., Wooldridge J.E., Lynch C.F. et al. Improved survival of follicular lymphoma patients in the United States. J Clin Oncol 2005; 23(22): 5019-26. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.503. PMID: 15983392.

6. Press O.W., Unger J.M., Rimsza L.M. et al. Phase III randomized intergroup trial of CHOP plus rituximab compared with CHOP chemotherapy plus (131) iodine-tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin lymphoma: SWOG S0016. J Clin Oncol 2013; 31(3): 314-20. DOI: 10.1200/JCO.2012.42.4101. PMID: 23233710. PMCID: PMC3732010.

7. Murakami S., Kato H., Higuchi Y et al. Prediction of high risk for death in patients with follicular lymphoma receiving rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in first-line chemotherapy. J Ann Hematol 2016; 95(8): 1259-69. DOI: 10.1007/s00277-016-2690-2. PMID: 27220639.

8. Rummel M.J., Niederle N., Maschmeyer G. et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381(9873): 1203-10. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2. PMID: 23433739.

9. Salles G., Seymour J.F., Offner F. et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy(PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011; 377(9759): 42-51. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)62175-7. PMID: 21176949.

10. Solal-Celigny P., Roy P., Colombat P. et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. J Blood 2004; 104(5): 1258-65. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4434. PMID: 15126323.

11. Federico M., Bellei M., Marcheselli L. et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project. J Clin Oncology 2009; 27(27): 4555-62. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.3991. PMID: 19652063.

12. O’Shea D., O’Riain C., Taylor C. et al. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression and poorer overall survival. Blood 2008; 112(8): 3126-9. DOI: 10.1182/blood-2008-05-154013. PMID: 18628487. PMCID: PMC2954748.

13. Dave S.S., Wright G., Tan B. et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med 2004; 351(21): 2159-69. DOI: 10.1056/NEJMoa041869. PMID: 15548776.

14. Andjelic B., Todorovic-Balint M., Antic D. et al. Follicular lymphoma patients with a high FLIPI score and a high tumor burden: a risk stratification model. Vojnosanit Pregl 2015; 72(1): 26-32. PMID: 26043587.

15. Prochazka V., Papajik T., Jarosova M. et al. Prognostic factors in follicular lymphoma in the rituximab era: how to identify a high-risk patient? Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2011; 155(2): 99-108. PMID: 21804618.

16. Swerdlow S.H., Campo E. Harris N.L. et al. (eds.) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. WHO Press 2008: 439.

17. Cheson B.D., Horning S.J., Coiffier B. et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999; 17(4): 1244. PMID: 10561185.