Эффективность сочетанного лечения экспериментальных опухолей цитостатическими препаратами и ГмдП-А

Цель исследования - оценка фармакологического действия препарата N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-глутаминовая кислота (ГМДП-А) как модификатора биологических реакций: экспериментальное изучение его модифицирующего действия в отношении химиотерапии традиционными препаратами. Материалы и методы. Препараты: ГМДП-А, цисплатин, гемцитабин, циклофосфамид, 5-фторурацил. Перевиваемые опухоли мыши: лимфолейкоз Р-388 и саркома S-37 (солидный и асцитный варианты), меланома В-16, плоскоклеточный рак шейки матки РШМ-5, аденокарцинома толстой кишки С-26, карцинома толстой кишки АКАТОЛ (солидные варианты). Оценка эффективности: торможение роста опухоли, увеличение продолжительности жизни животных. Результаты. На моделях перевиваемых опухолей у конвенциональных животных изучено влияние ГМДП-А при варьировании дозы, кратности введения, срока начала лечения, пути и места введения на терапевтическую эффективность химиопрепаратов цисплатина (Р-388, S-37, В-16, РШМ-5), 5-фторурацила (С-26, АКАТОЛ), гемцитабина и циклофосфамида (Р-388). Показано, что ГМДП-А проявляет модифицирующие свойства в отношении биологической активности ряда цитостатических препаратов: цисплатина, гемцитабина и циклофосфамида, усиливая их противоопухолевое действие, причем независимо от места его введения относительно опухолевого узла. Заключение. Полученные результаты подтвердили потенциал ГМДП-А как модификатора биологических реакций. Ключевые слова: глюкозаминилмурамилдипептид, модификатор биологических реакций, химиотерапия

glucosaminylmuramyldipeptide, modifier of biological reactions, chemotherapy

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Е.В. Петровой. М.: МНИОИ им. ПА Герцена -филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2015. 236 с.

2. Sorbara M.T., Philpott D.J. Peptidoglycan: a critical activator of the mammalian immune system during infection and homeostasis. Immunol Rev 2011;243 (1):40-60. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2011.01047.x. PMID: 21 884 166.

3. Girardin S.E., Boneca I.G., Viala J. et al. NOD2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J Biol Chem 2003;278 (11):8869-72. DOI: 10.1074/jbc.C200651200. PMID: 12527755.

4. Laman A.G., Lathe R., Savinov G.V. et al. Innate immunity: bacterial cell-wall muramyl peptide targets the conserved transcription factor YB-1. FEBS Lett 2015;589(15):1819-24. DOI: 10.1016/j. febslet.2015.05.028. PMID: 26026270.

5. Lyabin D.N., Eliseeva I.A., Ovchinnikov L. P. YB-1 protein: functions and regulation. Wiley Interdiscip Rev RNA 2014;5(1):95-110. DOI: 10.1002/wrna. 1200. PMID: 24217978.

6. Grimes C.L., Ariyananda L.Z., Melnyk J.E., O’Shea E.K. The innate immune protein NOD2 binds directly to MDP, a bacterial cell wall fragment. J Am Chem Soc 2012;134(33):13535-7. DOI: 10.1021/ja303883c. PMID: 22857257.

7. Meshcheryakova E., Makarov E., Philpott D. Evidence for correlation between the intensities of adjuvant effects and NOD2 activation by monomeric, dimeric and lipophylic derivatives of N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyl peptides. Vaccine 2007;25(23):4515-20. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.04.006. PMID: 17481783.

8. Pan Q., Mathison J., Fearns C. et al. MDP-induced interleukin-1 beta processing requires NOD2 and CIAS1/NALP3. J Leukoc Biol 2007;82(1):177-83. DOI: 10.1189/jlb.1006627. PMID: 17403772.

9. Windheim M., Lang Ch., Peggie M. et al. Molecular mechanisms involved in the regulation of cytokine production by muramyl dipeptide. Biochem J 2007;404(2):179-90. DOI: 10.1042/BJ20061704. PMID: 17348859.

10. Yang S., Tamai R., Akashi S. et al. Synergistic effect of muramyldipeptide with lipopolysaccharide or lipoteichoic acid 2'2017 том 16 I vol. 16 to induce inflammatory cytokines in human monocytic cells in culture. Infect. Immun. 2001;69(4):2045-53. DOI: 0.1128/IAI. 69.4.2045-2053.2001. PMID: 11254557.

11. Valyakina Т.I., Malakhov A., Malakhova N. et al. Glucosaminylmuramyldipeptide induced changes in phenotype of melanoma cells result in their increased lysis by peripheral blood cells. Int J Oncol 1996;9(5):885-91. PMID: 21541591.

12. Hoos A. Development of immune-oncology drugs - from CTLA4 to PDI to the next generations. Nat Rev Drug Discov 2016;15(4):235-47. DOI: 10.1038/nrd.2015.35. PMID: 26965203.

13. Trescec A., Iskric S., Ljevakovic D. et al. The effects of immunomodulating peptidoglycan monomer and muramyl dipeptide on hepatic microsomal UDP-glucuronyltransferase and beta-glucuronidase. Int J Immunopharmacol 1987;9(3):371-8. DOI: 10.1016/0192-0561(87)90063-4. PMID: 3112033.

14. Козлов И.Г., Воронина Е.В., Валякина Т.И. и др. Ликопид в иммунотерапии опухолей: обзор экспериментальных исследований. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2011;10(2):2-7.

15. Dong Y., Wang S., Wang C. et al. Antagonizing NOD2 signaling with conjugates of Paclitaxel and muramyl dipeptide derivatives sensitizers Paclitaxel therapy and significantly prevents tumor metastasis. J Med Chem 2017;60(3)1219-24. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01704. PMID: 28075581.

16. Yoon H.E., Ahn M.Y., Kwon S.M. et al. Nucleotide-binding oligomerization domain 2 (NOD2) activation induces apoptosis of human oral squamous cell carcinoma cells. J Oral Pathol Med 2016;45(4):262-7. DOI: 10.1111 /jop.12354. PMID: 26332444.

17. Петрова Е.Е., Валякина Т.И., Комалева Р.Л. и др. Глюкозаминилмурамилдипептид потенцирует действие ФНО-а и цисплатина на трансформированные клеточные линии in vitro. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2007;143(2);251-4.

18. Андронова Т.М., Добрушина Е.П., Нижник Е.В. и др. Патент RU № 2 573 991 «Способ получения N-ацетилглюкозаминил-N-ацетил-мурамил-L-аланил-D-глутаминовой кислоты». Опубл. 27.01.2016.

19. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. С. 642-656.

20. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общ. ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. С. 637-651.