Оценка целесообразности введения цисплатина в гидрогель с проспидином для внутрибрюшинной терапии

Введение. Ранее было показано, что гидрогель (ГГ) на основе фосфата декстрана повышает эффективность цисплатина (ЦП) и особенно проспидина (Пр), который при внутрибрюшинной (в/б) терапии асцитной гепатомы Зайделя (АГЗ) дает длительную полную ремиссию (ПР) асцита. Выдвинуто предположение, что двойная композиция (ГГ/Пр/ЦП) приведет к повышению эффективности в/б терапии опухоли, чувствительной к обоим цитостатикам. Цель исследования - оценка возможности повышения эффективности в/б терапии АГЗ ГГ с Пр и ЦП. Материалы и методы. Использовано 55 аутбредных белых крыс с АГЗ (п = 7-10), которым в/б однократно введен ГГ/Пр/ЦП с Пр в дозах 250 или 500мг/кг и ЦП в дозах 3,0 или 5,5 мг/кг. Группы сравнения получали ГГ/Пр в адекватных дозах. Для оценки эффективности выбран наиболее значимый показатель - число ПР по накоплению асцита (контрольный срок - 42 дня) с оценкой снижения относительного риска (модель пропорциональных рисков Кокса) и кумулятивной выживаемости. Результаты. Показано, что ГГ/Пр/ЦП и ГГ/Пр при максимальных дозах цитостатиков равноэффективны на этой модели, ПР = 100 %. Уменьшение дозировки Пр до 250 мг/кг сопровождалось снижением эффективности вплоть до ПР = 0, но добавление ЦП приводило к ПР = 43-70 % с дозозависимым увеличением кумулятивной выживаемости до p_log__rmk = 0,004. Переносимость эффективного лечения была удовлетворительной. Заключение. На крысах с АГЗ двойная композиция ГГ/Пр/ЦП с Пр в высокой терапевтической дозе 500 мг/кг равноэффективна ГГ/Пр 500 мг/кг, что не дает возможности оценить терапевтический выигрыш при добавлении ЦП. При субтерапевтической дозе Пр, составляющей 250 мг/кг, двойная композиция с ЦП обеспечивает развитие ПР у части крыс. Полученные данные подтверждают значение ГГ/Пр для в/б терапии опухолевых поражений брюшной полости человека, для которого ГГ/ЦП выступает в качестве адъюванта.

гидрогелевая форма, цисплатин, проспидин, противоопухолевая активность, асцитная гепатома, prolonged hydrogel form, prospidin, cisplatin, antitumor activity, ascites hepatoma

1. Wang Y., Gong Ch., Yang L. et al. 5-FU-hydrogel inhibits colorectal peritoneal carcinomatosis and tumor growth in mice. BMC Cancer 2010;10(8):402. DOI: 10.1186/1471-2407-10-402. PMID: 20678220.

2. Ревтович М.Ю., Истомин Ю.П., Красько О.В. и др. Противоопухолевая активность гидрогелевой формы цисплатина на асцитной гепатоме Зайделя. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(4):96-101. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-97-102.

3. Soma D., Kitayama J., Konno T. et al. Intraperitoneal administration of Paclitaxel solubilized with poly-2-methacry-loxyethyl-phosphorylcholine-co-n-bu-tylmethacrylate for peritoneal dissemination of gastric cancer. Cancer Sci 2009;100(10):1979-85. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2009.01265.x. PMID: 19604244.

4. Konishi M., Tabata Y., Kariya M. et al. In vivo anti-tumor effect though the controlled release of cisplatin from biodegrad able gelatin hydrogel. J Control Release 2003;92(3):301-13. PMID: 14568411.

5. Hyoudou K., Nishikawa M., Ikemura M. et al. Cationized catalase-loaded hydrogel for growth inhibition of peritoneally disseminated tumor cells. J Control Release 2007;122(2):151-8. PMID: 17651858.

6. Van Tomme S.R., Hennink W.E. Biodegradable dextran hydrogels for protein delivery applications. Expert Rev Med Devices 2007;4(2):147-64. DOI: 10.1586/17434440.4.2.147. PMID: 17359222.

7. Ревтович М.Ю., Бычковский П.М., Красько О.В. и др. Интраперитонеальная химиотерапия полимер-иммобилизованной формой проспидина асцитной гепатомы Зайделя. Вестник БГУ (серия 2) 2015;2:29-37.

8. Бычковский П.М., Юркштович Т.Л., Голуб Н.В. и др. Получение и противоопухолевая активность гелеобразующего препарата проспидина. Химико-фармацевтический журнал 2013;47(4):107-12.

9. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. С. 642-657.

10. Bate S.T., Clark RA. The design and statistical analysis of animal experiments. Cambridge: University Press, 2014. Pp. 234-237.

11. Festing M.F.W., Altman D.G. Guidelines for the design and statistical analysis of experiments using laboratory animals. ILAR J 2002;43(4):244-58. DOI: 10.1093/ilar.43.4.244. PMID: 12391400.

12. Therneau T., Grambsch P. Modeling survival data: extending the Cox model. New York: Springer-Verlag, 2000. 350 p.

13. R Core Team (2014). R: a language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL: http://www.R-project. org/ (last access date 01.11.2014).