Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

Терапевтические дозовые характеристики химерного пептида MM-D37K при парентеральном введении мышам Balb/с nude с колоректальным раком человека НСТ-116

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-2-36-41

Полный текст:

Аннотация

Введение. В рамках конструирования молекул с патогенетической направленностью к опухолевой клетке создан ряд химерных пептидов, включающих функциональный фрагмент с аминокислотной последовательностью из группы SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 17 и транспортную последовательность. Эти пептиды при целевой доставке в клетку способны обнаруживать короткие функциональные домены в белках-регуляторах различных функций. Среди них ММ-D37K, блокирующий фазу G1 и индуцирующий апоптоз в клетках опухолей человека, в том числе колоректального рака HCT-116. Этот пептид рассматривается как потенциальный противоопухолевый агент с соответствующими этапами изучения. Цель исследования - изучение дозовых характеристик MM-D37K при парентеральном введении на подкожных (п/к) ксенографтах колоректального рака человека in vivo. Задачи. 1. Изучение эффективности ММ-D37K в диапазоне доз при многократном п/к или внутривенном (в/в) введении мышам Balb/c nude c п/к ксенографтами колоректального рака человека HCT-116. 2. Оценка переносимости ММ-D37K при многократном парентеральном введении мышам с HCT-116. Материалы и методы. Исследования химерного пептида MM-D37K (ингибитор циклинзависимых киназ 4/6) проведены на п/к ксенографтах колоректального рака человека HCT-116у имммунодефицитных мышей Balb/c nude при использовании стандартных критериев оценка эффективности и переносимости и адекватной статистической обработке результатов с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Результаты. Показано, что MM-D37K в разовых дозах 5 или 10 мг/кг при п/к или в/в 5-кратном введении через 48 ч (суммарные дозы 25 или 50 мг/кг соответственно) значимо и достоверно ингибирует рост опухоли в течение 9 дней после окончания лечения на уровне Т/С = 27-43 % (p <0,05) (стандартный критерий Т/С <42 %) при удовлетворительной переносимости. При обоих путях введения выявлена слабая дозовая зависимость как по Т/С, так и по сроку достижения максимального эффекта при индивидуальной чувствительности к пептиду (вариабельность размеров опухолевых узлов при в/в введении большей дозы). Заключение. Полученные данные свидетельствуют о достаточной широте терапевтического действия химерного пептида MM-D37Kна модели колоректального рака человека HCT-116, позволяющей получить значимый достоверный противоопухолевый эффект при парентеральном многократном применении в 2-кратном диапазоне действующих доз.

Об авторах

Е. М. Уханова
ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Т. М. Кулинич
ФГБУ«Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия


Е. А. Кудинова
ФГБУ«Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия


В. К. Боженко
ФГБУ«Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия


С. М. Ситдикова
ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


М. С. Калишьян
ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Е. М. Трещалина
ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Список литературы

1. Hirama T., Koeffler H.P. Role of the cyclin-dependent kinase inhibitors in the development of cancer. Blood 1995;86(3):841-54. PMID: 7620180.

2. Aleem E., Kiyokawa H., Kaldis P. CDC2-cyclin E complexes regulate the G1/S phase transition. Nat Cell Biol 2005;7(8):831-36. PMID: 16007079. DOI: 10.1038/ncb1284.

3. Shapiro G.I. Cyclin-dependent kinase pathways as targets for cancer treatment. J Clin Oncol 2006;24(11):1770-83. PMID: 16603719. DOI: 10.1200/JC0.2005.03.7689.

4. Самусенко А.В. Нарушения клеточного цикла и старение клеток в ответ на повреждение ДНК. Вопросы онкологии 2009;55(5):521 -7. PMID: 20020645.

5. Derossi D., Joliot A., Chassaing G., Prochiantz A. The 3rd helix of the antennapedia homeodomain translocates through biological membranes. J Biol Chem 1994;269(14):10444-50. PMID: 8144628.

6. Morris M.C., Depollier J., Mery J. et al. A peptides carrier for the delivery of biologically active proteins in mammalian cells. Nat Biotechnology 2001;19(12):1173-6. PMID: 11731788. DOI: 10.1038/ nbt1201-1173.

7. Харченко В.П., Кулинич Т.М., Лунин В.Г. и др. Цитотоксические свойства химерных пептидов, содержащих активные центры ингибиторов циклиновых киназ. Вопросы онкологии 2007;53(4):448-52. PMID:17969409.

8. Finn R.S., Dering J., Conklin D. et al. PD 0332991, a selective cyclin-D-kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res 2009;11(5):R77. DOI: 10.1186/bcr2419.

9. de Araujo C.B., Russo L.C., Castro L.M. et al. A novel intracellular peptide derived from G1/S cyclin D2 induces cell death. J Biol Chem 2014;289(24):16711-26. PMID 24764300.

10. Bhattacharya S., Ray R.M., Johnson L.R. Cyclin-dependent kinases regulate apoptosis of intestinal epithelial cells. Apoptosis 2014;19(3):451-66. DOI: 10.1007/s10495-013-0942-3.

11. Aleem E., Arceci R.J. Targeting cell cycle regulators in hematologic malignancies. Front Cell Dev Biol 2015;3:16. PMID: 25914884. DOI: 10.3389/fcell.2015.00016.

12. Имянитов Е.Н. Эволюция системного лечения гормонозависимого рака молочной железы: от чередования препаратов к комбинированной терапии. Опухоли женской репродуктивной системы 2016;12(2): 46-51.

13. Bozhenko V.K., Kulinich T.M., Kudinova E.A. et al. New targeted anti CDK4/6 peptide MM-D37K. J Clin Oncol 2013;31:e13545.

14. Патент РФ № 2435783. 2011 г. Боженко В.К. Химерный пептид и фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний.

15. Патент PCT/RU2014/000199 WO2014163535 A1. 2014 г. Боженко В.К. Химерный пептид и фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний.

16. Трещалина Е.М. Иммунодефицитные мыши разведения РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Возможности использования. М.: Издательская группа РОНЦ, 2010. С. 16.

17. Трещалина Е.М. Коллекция штаммов опухолей человека. Под ред. М.И. Давыдова. М.: Практическая медицина, 2009. С. 88-90.

18. Трещалина Е.М. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекар ственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. С. 642-657.

19. Европейская конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей. ЕЭС, Страсбург, 1985. Ланималогия 1993;1:29.

20. Большаков О.П. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. ВОЗ 2000. Рекомендации комитетам по этике, проводящим экспертизу биомедицинских исследований. Качественная клиническая практика 2002;9:1-15. PMID: 27296126. 2'2017 том 16 I vol. 16


Для цитирования:


Уханова Е.М., Кулинич Т.М., Кудинова Е.А., Боженко В.К., Ситдикова С.М., Калишьян М.С., Трещалина Е.М. Терапевтические дозовые характеристики химерного пептида MM-D37K при парентеральном введении мышам Balb/с nude с колоректальным раком человека НСТ-116. Российский биотерапевтический журнал. 2017;16(2):36-41. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-2-36-41

For citation:


Uchanova E.M., Kulinich T.M., Kudiniva E.A., Bozenko V.K., Sitdikova S.M., Kalishjan M.S., Treshalina H.M. Therapeutic dose characteristics of the chimeric peptide of MM-D37K at parenteral introduction to the Balb/с nude mice with human colorectal carcinoma HCT-116. Russian Journal of Biotherapy. 2017;16(2):36-41. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-2-36-41

Просмотров: 38


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)