Влияние бинарной каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» на центральную нервную систему

Введение. Нейротоксичность является одним из специфических системных осложнений противоопухолевой химиотерапии. Выявление в эксперименте на животных осложнений психотропного или нейротропного действия нового препарата является одной из наиболее сложных проблем предклинической токсикологии. Проведено доклиническое токсикологическое изучение влияния бинарной каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» на центральную нервную систему (ЦНС). Цель исследования - прогноз токсических эффектов бинарной каталитической системы при ее клиническом применении. Материалы и методы. Работа проведена на 300 мышах-самцах гибридах (CBA х C57 Bl/6J) F1. Терафтал - российский препарат. Бинарную каталитическую систему вводили внутривенно однократно в близкой к максимально переносимой дозе: терафтал 50 мг/кг + аскорбиновая кислота 100 мг/кг и в терапевтической дозе: терафтал 20 мг/кг + аскорбиновая кислота 44 мг/кг. Полученные данные сравнивали с данными контрольных животных, получавших 0,9 % раствор хлорида натрия, и с данными животных, получавших один терафтал и одну аскорбиновую кислоту в эквивалентных дозах. Для оценки нейротоксичности использовались тесты стандартного нейрофармакологического скрининга. Проводили оценку эмоционального статуса, мышечного тонуса. Поведение оценивали в тестах «открытое поле» и «агрессивность». Оценивали реакцию на болевое раздражение, изменение ректальной температуры тела. Высшие интегративные функции мозга исследовались на модели условного рефлекса пассивного избегания. Оценивали влияние на судорожную готовность ЦНС. Результаты. Каталитическая система изменяла общее состояние животных. Это проявлялось, с одной стороны, в подавлении их общей активности (вялости, гиподинамии вплоть до адинамии, миорелаксации, заваливании на бок, урежении дыхания), с другой - в повышении их возбудимости (при нахождении в группе некоторые животные принимали характерные агрессивные стойки, в ряде случаев наблюдались судороги). У этих животных наблюдались экзофтальм, появление позы «лягушки», позы «молящейся мыши», стремления спрятаться. Угнетающее действие каталитической системы было дозозависимо. Наблюдали угнетение различных форм поведения, эмоционального статуса, снижение температуры тела и болевой чувствительности, в тесте на агрессивность - уменьшение количество схваток, в тесте «открытое поле» - подавление двигательной активности. Спонтанные судороги при провокации коразолом бинарная каталитическая система не усиливала. Заключение. Полученные данные позволяют прогнозировать токсические эффекты со стороны ЦНС при клиническом применении бинарной каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота»: общую заторможенность, вялость, гиподинамию, снижение температуры тела, повышение тревожности и агрессивности и, в очень редких случаях, возникновение судорог.

новое противоопухолевое средство, бинарная каталитическая система «терафтал + аскорбиновая кислота», центральная нервная система, нейротоксичность, anticancer drug, a binary catalyst system «tereftal + asorbic acid», the central nervous system, neurotoxicity

1. Гершанович Л.Л. В кн.: Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. С. 69-73.

2. Михайлова Л.М., Трофимов С.С. Сравнительное изучение влияния циклоплатама и платидиама на центральную нервную систему. В сб.: Терапия, диагностика опухолей в эксперименте. М., 1990. С. 42-45.

3. Шакирова И.Н. Нейротоксичность современных противоопухолевых цитостатиков. В кн.: Энциклопедия клинической онкологии. Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. М.: РЛС, 2004. С. 914-923.

4. Вольпин М.Е., Кнорре Д.Г., Новодарова Г.Н. и др. Хелатные комплексы кобальта как катализаторы расщепления цепей ДНК Докл. АН СССР 1989;298(2):363-6.

5. Вольпин М.Е., Крайнов Н.Ю., Москалев И.В. и др. Комплексы переходных металлов как катализаторы образования активных форм кислорода в реакциях автоокисления. Сообщение 1. Фталоцианиновые комплексы кобальта и железа. Известия РАН, серия химическая 1996;(8):2105-10.

6. Сыркин А.Б. О возможной роли свободных радикалов в канцерогенезе. Успехи современной биологии 1960;49(3):473-88.

7. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и клинического применения в России. Российский химический журнал 1998;42(5):5-9.

8. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах. Итоги науки и тех ники, серия Биофизика 1991;29: 1-5.

9. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах. Успехи современной биологии 1993;113(3):286-93.

10. Кузнецова Н.А., Калия О.Л. Фотокаталитическая генерация активных форм кислорода в биологических средах в методе фотодинамической терапии. Российский химический журнал 1998;42(5):36-41.

11. Борисенкова С.А., Гиренко Е.К., Калия О.Л. Механизмы окисления аскорбиновой кислоты и проблемы каталитической терапии рака. Российский химический журнал 1998;42(5):111-6.

12. Сыркин А.Б., Жукова О.С., Кикоть Б.С. и др. Терафтал - новый препарат для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей. Российский химический журнал 1998;42(5):1406.

13. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова Т.А. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов. Российский химический журнал 1998;42(5):17-23.

14. Volpin M.E., Vorozhtsov G.N., Gerasimova G.K. et al. Patent «Agent for suppressing tumor growth». PCI Int. Appl. WO 97 03, 666 (Cl. A61K31/40), 6 Feb. 1997, RU. Appl. 95, 112, 240, 17 Jul. 1995, Р. 16 (Russ).

15. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных, изложенные в «Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей», ЕЭС, Страсбург, 1985. Ламинология 1993;1:29.

16. Приказ Минздравсоцразвития России № 708н от 23.08.2010 «Об утверждении правил лабораторной практики».

17. Рекомендации, содержащиеся в Директивах Европейского сообщества (86/609 ЕС), Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР № 755 от 12.08.1977 и приказу Минсельхоза РФ № 490 от 05.11.2008 «Об утверждении правил проведения лабораторных исследований в области ветеринарии».

18. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002;1:58-61.

19. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. В кн.: Методики и основные экспе рименты по изучению мозга и поведения. Пер. с англ. М.: Высшая школа, 1991. С. 399-412.

20. Михайлова Л.М., Сыркин А.Б., Гарин А.М., Барышников А.Ю. Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд. перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. С. 13-23, 170-204.

21. Михайлова Л.М., Коняева О.И., Членова Е.Л. и др. Доклиническая токсикология терафтала-лио и бинарной каталитической системы «терафтал-лио + аскорбиновая кислота». Вопросы онкологии 2001;46(6):695-700.

22. Brady J.V., Nauta W.J. Subcotrical mechanisma in emotional behavioral: affective changes following septal forebrain lesions in the albino rat. J Comp Physiol Psychol 1953;46(3):339-41. PMID: 13109048.

23. Boissier J.R., Simon P. L’utilisation du test de la traction test de Julon-Courvoisier pour l’etude de psycoleptiques. Therapie 1960;15(6):1170-4.

24. Воронина Т.А., Вихляев Ю.И., Неробкова Л.Н. и др. Характеристики фармакологических свойств феназепама. В кн.: Феназепам. Киев: Наукова Думка, 1982. С. 87-151.

25. Walsh R.N., Cummins R.A. The open-field test: a critical review. Psychol Bull 1976;83(3):482-504. PMID: 17582919.

26. Tedeschi R., Tedeschi D., Mucha A. et al. Effects of various centrally acting drugs on fighting behavior of mice. J Pharmacol Exp Ther 1959;125(1): 28-34.

27. Haffner F. Experimentelle prufung schmerzctillender mittel. Dtsch Med Wschr 1929;55:731-3.

28. Bures J., Buresova O. Cortical spreading depression as a memory disturbing factor. J Comp Physiol Psychol 1963;56(2):268-72. PMID: 14016941.

29. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. С. 141- 147, 346-348.

30. Mann H.B., Whitney D.R. On a test of whether one of two random variables is stochastically larger than the other. Ann Math Stat 1947;18:50-60.

31. Зимакова Н.И. Фармакокинетические исследования нового препарата Терафтала для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2002;1(2):46-8.

32. Ермакова Н.П., Михайлова Л.М., Трифонов А.И. и др. Влияние терафтала и бинарной каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» на артериальное давление. Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». Российский биотерапевтический журнал 2006;5(1):14.

33. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности. Том 2. М.: Госхимиздат, 1954. С. 460-462.

34. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1982. С. 150-157.

35. Калуев А.В. Стресс, тревожность и поведение (актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных). Киев: CSF, 1998. С. 98-102.