The impact of a binary catalyst system «tereftal + ascorbic acid» on the central nervous system

Introduction. Neurotoxicity is one of the specific systemic complications of anticancer chemotherapy. Detection in experimental animals complications of psychotropic or neurotropic action of the new drug is one of the most difficult challenges of preclinical toxicology. Preclinical toxicological study of the effect of a binary catalyst system «tereftal + ascorbic acid» on the central nervous system (CNS). Objective. The prediction of toxic effects of binary catalytic system in clinical application in patients. Materials and methods. The study was conducted on 300 male mice hybrids (CBA х C57 Bl/6J) F1. Have terephtal - russian drug. A binary catalyst system was injected intravenously once at close to the maximum tolerated dose - 50 mg/kg tereftal + 110 mg/kg ascorbic acid and in therapeutic dose - 20 mg/kg tereftal + 44 mg/kg ascorbic acid. The obtained data were compared with a control animal treated with saline solution and with the data of animals treated with one tereftal and one ascorbic acid in equivalent doses. To assess neurotoxicity tests used standard neuropharmacological screening. An assessment of emotional status, muscle tone were undertaken. Behavior was evaluated in the tests «open field» and «aggression». We evaluated the response to pain stimulation, the change in rectal body temperature. Higher integrative brain functions were investigated on the model of the conditioned reflex of passive avoidance. Estimated effect on convulsive readiness of the CNS. Results. The catalytic system changed the general condition of the animals. This was manifested, on the one hand, in the suppression of their overall activity (sluggishness, inactivity until weakness, muscle relaxation, the lowering side, the slowing of breathing), the other - to increase their excitability (when in group, some animals adopted a characteristic aggressive stands, in some cases seizures). These animals were observed exophthalmos, the appearance of the position «frog», posture «praying mouse», the desire to hide. The inhibitory effect of the catalytic system was dose-dependent. Observed inhibition of various forms of behavior, emotional status, decrease in body temperature and pain sensitivity, in the test for aggression - reducing the number of fights, in open field test - locomotor activity suppression. Spontaneous seizures in the provocation corazol binary catalytic system was not strengthened. Conclusion. The obtained data allow to predict toxic effects from the CNS during clinical use of binary catalytic system «tereftal + ascorbic acid»: total confusion, lethargy, physical inactivity, decrease in body temperature, increased anxiety and aggression and, in very rare cases, the occurrence of seizures.

новое противоопухолевое средство, бинарная каталитическая система «терафтал + аскорбиновая кислота», центральная нервная система, нейротоксичность, anticancer drug, a binary catalyst system «tereftal + asorbic acid», the central nervous system, neurotoxicity

1. Гершанович Л.Л. В кн.: Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. С. 69-73.

2. Михайлова Л.М., Трофимов С.С. Сравнительное изучение влияния циклоплатама и платидиама на центральную нервную систему. В сб.: Терапия, диагностика опухолей в эксперименте. М., 1990. С. 42-45.

3. Шакирова И.Н. Нейротоксичность современных противоопухолевых цитостатиков. В кн.: Энциклопедия клинической онкологии. Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. М.: РЛС, 2004. С. 914-923.

4. Вольпин М.Е., Кнорре Д.Г., Новодарова Г.Н. и др. Хелатные комплексы кобальта как катализаторы расщепления цепей ДНК Докл. АН СССР 1989;298(2):363-6.

5. Вольпин М.Е., Крайнов Н.Ю., Москалев И.В. и др. Комплексы переходных металлов как катализаторы образования активных форм кислорода в реакциях автоокисления. Сообщение 1. Фталоцианиновые комплексы кобальта и железа. Известия РАН, серия химическая 1996;(8):2105-10.

6. Сыркин А.Б. О возможной роли свободных радикалов в канцерогенезе. Успехи современной биологии 1960;49(3):473-88.

7. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и клинического применения в России. Российский химический журнал 1998;42(5):5-9.

8. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах. Итоги науки и тех ники, серия Биофизика 1991;29: 1-5.

9. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах. Успехи современной биологии 1993;113(3):286-93.

10. Кузнецова Н.А., Калия О.Л. Фотокаталитическая генерация активных форм кислорода в биологических средах в методе фотодинамической терапии. Российский химический журнал 1998;42(5):36-41.

11. Борисенкова С.А., Гиренко Е.К., Калия О.Л. Механизмы окисления аскорбиновой кислоты и проблемы каталитической терапии рака. Российский химический журнал 1998;42(5):111-6.

12. Сыркин А.Б., Жукова О.С., Кикоть Б.С. и др. Терафтал - новый препарат для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей. Российский химический журнал 1998;42(5):1406.

13. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова Т.А. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов. Российский химический журнал 1998;42(5):17-23.

14. Volpin M.E., Vorozhtsov G.N., Gerasimova G.K. et al. Patent «Agent for suppressing tumor growth». PCI Int. Appl. WO 97 03, 666 (Cl. A61K31/40), 6 Feb. 1997, RU. Appl. 95, 112, 240, 17 Jul. 1995, Р. 16 (Russ).

15. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных, изложенные в «Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей», ЕЭС, Страсбург, 1985. Ламинология 1993;1:29.

16. Приказ Минздравсоцразвития России № 708н от 23.08.2010 «Об утверждении правил лабораторной практики».

17. Рекомендации, содержащиеся в Директивах Европейского сообщества (86/609 ЕС), Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР № 755 от 12.08.1977 и приказу Минсельхоза РФ № 490 от 05.11.2008 «Об утверждении правил проведения лабораторных исследований в области ветеринарии».

18. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002;1:58-61.

19. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. В кн.: Методики и основные экспе рименты по изучению мозга и поведения. Пер. с англ. М.: Высшая школа, 1991. С. 399-412.

20. Михайлова Л.М., Сыркин А.Б., Гарин А.М., Барышников А.Ю. Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд. перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. С. 13-23, 170-204.

21. Михайлова Л.М., Коняева О.И., Членова Е.Л. и др. Доклиническая токсикология терафтала-лио и бинарной каталитической системы «терафтал-лио + аскорбиновая кислота». Вопросы онкологии 2001;46(6):695-700.

22. Brady J.V., Nauta W.J. Subcotrical mechanisma in emotional behavioral: affective changes following septal forebrain lesions in the albino rat. J Comp Physiol Psychol 1953;46(3):339-41. PMID: 13109048.

23. Boissier J.R., Simon P. L’utilisation du test de la traction test de Julon-Courvoisier pour l’etude de psycoleptiques. Therapie 1960;15(6):1170-4.

24. Воронина Т.А., Вихляев Ю.И., Неробкова Л.Н. и др. Характеристики фармакологических свойств феназепама. В кн.: Феназепам. Киев: Наукова Думка, 1982. С. 87-151.

25. Walsh R.N., Cummins R.A. The open-field test: a critical review. Psychol Bull 1976;83(3):482-504. PMID: 17582919.

26. Tedeschi R., Tedeschi D., Mucha A. et al. Effects of various centrally acting drugs on fighting behavior of mice. J Pharmacol Exp Ther 1959;125(1): 28-34.

27. Haffner F. Experimentelle prufung schmerzctillender mittel. Dtsch Med Wschr 1929;55:731-3.

28. Bures J., Buresova O. Cortical spreading depression as a memory disturbing factor. J Comp Physiol Psychol 1963;56(2):268-72. PMID: 14016941.

29. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. С. 141- 147, 346-348.

30. Mann H.B., Whitney D.R. On a test of whether one of two random variables is stochastically larger than the other. Ann Math Stat 1947;18:50-60.

31. Зимакова Н.И. Фармакокинетические исследования нового препарата Терафтала для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2002;1(2):46-8.

32. Ермакова Н.П., Михайлова Л.М., Трифонов А.И. и др. Влияние терафтала и бинарной каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» на артериальное давление. Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». Российский биотерапевтический журнал 2006;5(1):14.

33. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности. Том 2. М.: Госхимиздат, 1954. С. 460-462.

34. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1982. С. 150-157.

35. Калуев А.В. Стресс, тревожность и поведение (актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных). Киев: CSF, 1998. С. 98-102.