Математические моделипроцесса сублимациии оптимизация режимов лиофилизации

Цель статьи – рассмотреть методы математического моделирования для расчета этапа первичной сублимации как самого важного этапа в технологии лиофилизации. Представлены математические формулы, уравнения для расчета тепло-и массообменных процессов во время удаления 90 % всей влаги в лиофилизате. Продемонстрирована модель, в которой учтен вклад всех тепловых воздействий, в том числе переходный энергетический баланс, учитывающий перенос тепла через боковую стенку флакона и излучения, даже если они присутствуют в незначительном количестве. Математическая модель может быть использована для оптимизации цикла лиофилизации, а также в качестве инструмента технологического мониторинга (с применением датчиков на основе моделей). Модель, рассматриваемая в статье, является одномерной нестационарной моделью состояния, в которую введен правильный всеобъемлющий переходный баланс энергии, чтобы описать передачу тепла через стекло флакона. Результаты оценены с помощью экспериментальных данных. Уравнения, используемые в моделировании, описывают массовый и энергетический балансы в высушенном слое с учетом скорости адсорбции/десорбцииводы на границе раздела фаз, массо- и теплопередачу на сублимационной границе раздела фаз, а также энергетический баланспередачи тепла в стенке флаконов с учетом расположения флаконов на полке и других факторов, влияющих на процесс сублимации. Сделаны выводы по представленным математическим моделям и дана характеристика направления процессаоптимизации первичной сублимации в технологии лиофилизации.

1. Гулякин И.Д., Хашем А.,Николаева Л.Л. и др. Разработка новой технологии получения лекарственной формы для внутривенного введения производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(2):55–60. DOI:10.17650/1726-9784-2016-15-2-55-60.

2. Ланцова А.В., Котова Е.А.,Санарова Е.В. идр. Разработка лиофилизированной липосомальной лекарственной формы цифелина. Российский биотерапевтический журнал 2012;14(2):79–84. DOI:10.30906/0023-1134-2012-46-5-39-42.

3. Аршинова О.Ю., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизациилекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственныхсредств 2013;2:20–5.

4. Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В. Технологические подходы к совершенствованию процесса лиофилизации белковых и пептидных лекарственных препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(1):6–11. DOI:10.17650/1726-9784-2017-16-1-6-11.

5. Блынская Е.В.,Тишков С.В., Алексеев К.В., Марахова А.И. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации пептидов и белков. Фармация 2017;66(1):14–8.

6. Barresi A.A., Pisano R., Fissore D. et al. Monitoring of the primary drying of a lyophilization process in vials. Chem Eng Proc: Process Intensification 2009;48(1):408–23. DOI:10.1016/j.cep.2008.05.004.

7. Genin N., Rene F., Corrieu G. A method for on-line determination of residual water content and sublimation end-point during freeze-drying. Chemical Engineering and Processing: Process Intensification 1996;35(4):255–63. DOI:10.1016/0255-2701(95)04131-1.

8. Pikal M.J. Use of laboratory data in freeze-drying process design: heat and mass transfer coefficients and the computer simulation of freezedrying. J Parenter Sci Technol 1985;39:115–39. DOI:10.1208/pt050458.

9. Millman M.J., Liapis A.I., Marchello J.M. An analysis of the lyophilisation process using a sorption sublimation model and various operational policies. AIChE J 1985;31(10):1594–604. DOI:10.1002/aic.690311003.

10. Pisano R., Fissore D., Velardi S.A., Barresi A.A. In-line optimization and control of an industrial freeze-drying process for pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical Sciences 2010;99(11): 4691–709. DOI:10.1002/jps.22166.

11. Ybema H., Kolkman-Roodbeen L., te Booy M.P., Vromans H. Vial lyophilization: calculations on rate limiting during primary drying. Pharm Res 1995;12(9):1260–3. DOI:10.1023/A:1016248918285.

12. Brülls M., Rasmuson A. Heat transfer in vial lyophilization. Int J Pharm 2002;246(1): 1–16. DOI:10.1016/S0378-5173(02)00353-8. PMID: 12270604.

13. Hottot A., Peczalski R., Vessot S., Andrieu J. Freeze drying of pharmaceutical proteins in vials: modeling of freezing and sublimation steps. Drying Technol 2006;24:561–70. DOI:10.1080/07373930600626388.

14. Zhai S., Su H., Taylor R., Slater K.H. Pure ice sublimation within vials in a laboratory lyophiliser; comparison of theory with experiments. Chem Eng Sci 2005;60:1167–76. DOI:10.1016/j.ces.2004.09.078.

15. Trelea I.C., Passot S., Fonseca F. et al. An interactive tool for the optimization of freeze-drying cycles based on quality criteria. Drying Tech 2007;25(5):741–51. DOI:10.1080/07373930701370100.

16. Sheehan P., Liapis A.I. Modeling of the primary and secondary drying stages of the freeze-drying of pharmaceutical product in vials: numerical results obtained from the solution of a dynamic and spatially multidimensional lyophilisation model for different operational policies. Biotechnol Bioeng 1998;60(3):712–28. DOI:10.1002/(SICI)1097-0290(19981220)60:6<712::AID-BIT8>3.0.CO;2–4.

17. Mason E.A., Malinauskas A.P., Evans R.B. Flow and diffusion of gases in porous media. J Chem Phys 1967; 46(8):3199–216. DOI:10.1063/1.1841191.

18. Kast W., Hohenthanner C.R. Mass transfer within the gas-phase of porous media. Int J Heat Mass Transfer 2000;43(5):807–23. DOI:10.1016/S0017-9310(99)00158-1.

19. Liapis A.I., Bruttini R. Freeze-drying of pharmaceutical crystalline and amorphous solutes in vials: Dynamic multi-dimensional models of the primary and secondary drying stages and qualitative features of the moving interface. Drying Tech 1995;13(1–2):43–72. DOI:10.1080/07373939508916942.

20. Sadikoglu H., Liapis A.L., Crasser O.K., Bruttini R. Estimation of the effect of product shrinkage on the drying times, heat input and condenser load of the primary and secondary drying stages of the lyophilization process in vials. Drying Tech 1999;17(10):2013–35. DOI:10.1080/07373939908917670.

21. Canuto C., Hussaini M.Y., Quarteroni A. et al. Spectral methods in fluid dynamics. New York: Springer Science & Business Media, 2012. 551 р. DOI:10.1007/978-3-540-52205-8.

22. Fornberg B. A practical guide to pseudospectral methods. Cambridge: Cambridge university press, 1998; 1. 231р. DOI:10.1017/S002211209722848X.

23. Funaro D. Polynomial approximation of differential equations. Berlin: Springer Science & Business Media, 2008; 8. 305 р.

24. Hamdami N., Monteau J.Y., Le Bail A. Effective thermal conductivity of a high porosity model food at above and sub-freezing temperatures. Int J Refrig 2003;26(7):809–16. DOI:10.1016/S0140-7007(03)00051-3.

25. Velardi S.A., Barresi A.A. Development of simplified models for the freezedrying process and investigation of the optimal operating conditions. Chem Eng Res Design 2008;86:9–22. DOI:10.1016/j.cherd.2007.10.007.

26. Sandall O.C., King C.J., Wilke C.R. The relationship between transport properties and rates of freeze-drying of poultry meat. AIChE Journal 1967;13(3):428–38. DOI:10.1002/aic.690130309.

27. Hill J.E., Sunderland J.E. Sublimation-dehydrationin the continuum, transition and free-molecule flow regimes. Int J Heat Mass Transfer. 1971;14(4):625–38. DOI:10.1016/0017-9310(71)90011-1.