Частота экспрессии тирозинкиназы гена ALK и онкобелка TAG-72 при первичной меланоме кожи

Цель исследования – определить частоту экспрессии тирозинкиназы мутированного гена ALK и онкобелка TAG-72 у пациентов с первичной меланомой кожи, определить их связь с рядом гистологических параметров и оценить диагностическую ценность определения ALK и TAG-72.

Материалы и методы. Для рутинного гистологического исследования материал фиксировали 10 %-ным нейтральным формалином в течение 24 ч, заливали в парафин, готовили срезы толщиной 4–5 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином. Иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами D57.3 к ALK проводилось на иммуностейнере Ventana, с антителами B72.3 к TAG-72 на иммуностейнере Thermo Fischer.

Результаты. ALK-мутация была обнаружена в 7 (12 %), TAG-72 – в 4 случаях из 40. Оценка корреляционной силы между экспрессией ALK и TAG-72 показала прямую среднюю силу связи (коэффициент корреляции составлял 0,31). Была выявлена прямая связь средней силы между наличием у пациента онкомаркера TAG-72, мутации ALK и изъязвлением – коэффициент корреляции составил 0,53 и 0,68 соответственно. Наблюдалась статистически значимая связь между наличием ALK и лимфоидной инфильтрацией, которая в большинстве случаев была выраженной (p <0,05).

Выводы. Сопоставляя позитив признака экспрессии ALK (17,5 %) и TAG-72 (10 %) и позитив их одновременного обнаружения (7,5 %), можно сделать вывод о том, что дальнейшие исследования по определению их диагностической ценности перспективны. Наличие выраженной лимфоидной инфильтрации у ALK-позитивных пациентов претендует на диагностическое значение при первичной меланоме кожи.

1. Evans M.S., Madhunapantula S.V., Robertson G.P., Drabick J.J. Current and Future Trials of Targeted Therapies in Cutaneous Melanoma. Adv Exp Med Biol 2013;779:223–55. DOI:10.1007/978-1-4614-6176-0_10. PMID: 23288642.

2. Dhomen N., Marais R. BRAF signaling and targeted therapies in melanoma. Hematol Oncol Clin North Am 2009;23(3):529–45. PMID: 19464601.

3. Jazirehi A.R., Lim A., Dinh T. PD-1 inhibition and treatment of advanced melanoma-role of pembrolizumab. Am J Cancer Res. 2016;6(10):2117–28.PMID: 27822406.

4. Titov K.S., Chikileva I.O., Kiselevskiy M.V., Kazakov A.M. Lymphoid infiltration, as a predictor of successful immunotherapy with melanoma. Malignant Tumors 2017;1:61–6. DOI:10.18027/2224-5057-2017-1-61-66.

5. Yeh I. Recent advances in molecular genetics of melanoma progression: implications for diagnosis and treatment. Department of Dermatology, Universityof California San Francisco, SanFrancisco, CA, USA.2016, Jun 28; 5. (F1000FacultyRev):1529. DOI:10.12688/f1000research.8247.1 PMID: 27408703.

6. Roskoski R.Jr. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors in the treatment of ALK-driven lung cancers. Pharmacol Res 2017;117:343–56. DOI:10.1016/j.phrs.2017.01.007. PMID: 28077299.

7. Montavon G., Jauquier N., Coulon A. et al. Wild-type ALK and activating ALK-R1275Q and ALK-F1174L mutations upregulate Myc and initiate tumor formation in murine neural crest progenitor cells. Oncotarget 2014;5:4452–66. PMID: 24947326.PMCID: PMC4147337.

8. Takezawa K., Okamoto I., Nishio K. et al. Role of ERK-BIM and STAT3-survivin signaling pathways in ALK inhibitor-induced apoptosis in EML4-ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res 2011;17(8):2140–8. PMID: 21415216.

9. Lemmon M.A., Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2010;141:1117–34. DOI:10.1016/j.cell.2010.06.011. PMID: 20602996.

10. Busam K.J., Villain R.E., Lum T. et al. Primary and metastatic cutaneous melanomas express ALK through alternative transcriptional initiation. Am J Surg Pathol. 2016;40(6):786–95. PMID: 26872010. PMCID: PMC5037961.

11. Sosman J.A., Margolin K.A. Inside life of melanoma cell signaling, molecular insights, and therapeutic targets. Curr Oncol Rep. 2009;11(5):405–11. PMID: 19679016.

12. Obenauf1 A.C., Zou Y., Ji A.L. et al. Therapy-induced tumour secretomes promote resistance and tumour progression. Nature 2015;520(7547): 368–72. DOI: https://doi.org/10.1038/nature14336.

13. Schulte J.H., Bachmann H.S., Brockmeyer B. et al. High ALK receptor tyrosine kinase expression supersedes ALK mutation as a determining facto rof an unfavorable phenotype in primary neuroblastoma. Clin. Cancer Res 2011;17:5082–92. PMID: 21632861.

14. Cheng D.T., Mitchell T.N., Zehir A. et al. Memorial sloan ketter ingintegrated mutation profiling of actionable cancer targets (MSK-IMPACT): a hybridization capture-based nextgeneration sequencing clinical assay for solid tumor molecular oncology. J.Mol. Diagn 2015;17:251–64. PMID: 25801821.

15. Couts K.L., Bemis J., Turner J.A. et al. ALK Inhibitor response in melanomas expressing eml4-alk fusions and alternate ALK isoforms. Mol Cancer Ther. 2018;17(1):222–3. PMID: 29054983.

16. Deo Y.M., Tibor K. Bispecific molecules directed to tumor associated glycoprotein-72 and fc receptor. 1997. Pub. No.:WO/1999/019362 International Application No.: PCT/us 1997/018428.