Изучение токсичности оливамида в хроническом эксперименте на кроликах

Введение. Антибиотики группы ауреоловой кислоты – высокоактивные противоопухолевые препараты. Новые данные о механизме их действия обусловили необходимость создания аналогов с улучшенными фармакологическими свойствами. В ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе» были разработаны методы селективной химической модификации антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина А, получен ряд полу-синтетических производных. Наиболее активное соединение – N, N-диметиламиноэтиламид 1’-дез-(2,3-дигидроксибутироил)-1’-карбокси-оливомицина А (оливамид) – было отобрано для углубленного доклинического изучения.

Цель исследования – доклиническое изучение токсикологической безопасности лекарственной формы препарата оливамид в хроническом эксперименте на кроликах.

Материалы и методы. Исследование проведено на кроликах «Советская шиншилла». Препарат в лекарственной форме вводили внутривенно ежедневно в течение 15 дней в дозах, суммарно составляющих максимально переносимую и дозу, вызывающую гибель 50 % животных (ЛД50) – (разовые дозы 0,02 и 0,04 мг/кг соответственно). В ходе исследования определяли массу тела, проводили клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, снимали электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса животных подвергали эвтаназии. Проводили патоморфологическое исследование внутренних органов.

Результаты. Показано, что введение оливамида в дозе, суммарно составляющей максимально переносимую дозу, приводит к повышению активности аспартатаминотрансферазы, увеличению содержания мочевины и креатинина. При анализе мочи было отмечено появление белка, уробилиногена и увеличение удельного веса. При применении оливамида в дозе, суммарно составляющей ЛД50, помимо отмеченных выше показателей, было выявлено повышение активности щелочной фосфатазы и уровня общего билирубина. При патоморфологическом исследовании были найдены повреждения структуры печени и почек, интенсивность которых зависела от дозы препарата.

Заключение. Выявленные токсические свойства оливамида зависят от величины примененной дозы. При курсовом применении препарата в дозе, суммарно составляющей максимально переносимую дозу, они практически полностью обратимы в течение 30 дней.

оливамид, оливомицин А, ауреоловая кислота, хроническая токсичность, кролики

1. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики. М.: Медицина; 1987:12–7. [Gause G.F., Dudnik Yu.V. Antitumor antibiotics. М.: Medicine; 1987:12–7. (In Russ.)].

2. Химиотерапия злокачественных опухолей. Под ред. Н.Н. Блохина. М.: Медицина; 1977:126–9 [Chemotherapy of malignant tumors. By ed. N.N. Blokhin М.: Medicine; 1977:126–9. (In Russ.)].

3. Gause G.F. Chromomycin, Olivomycin, Mithramycin. In: Antineoplastic and Immunosuppressive Agents. Handbook of Experimental Pharmacology (HeffterHeubner/New Series). Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1975. Vol. 38/2. Pp. 615–622. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-642-65806-8_32.

4. Vizcaíno C., Mansilla S., Núñez L.E. et al. Novel mithramycins abrogate the involvement of protein factors in the transcription of cell cycle control genes. Biochem Pharmacol 2012;84:1133–42. PMID: 22981341. DOI:10.1016/j.bcp.2012.08.003.

5. Deacon K., Onion D., Kumari R. et al. Elevated SP-1 transcription factor expression and activity drives basal and hypoxia-induced vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in non-small cell lung cancer. J Biol Chem 2012;287(47):39967–81. PMID: 22992725. DOI: 10.1074/jbc.M112.397042.

6. Mir M.A., Majee S., Das S., Dasgupta D. Association of chromatin with anticancer antibiotics, mithramycin and chromomycin A3. Bioorg Med Chem 2003;11(13):2791–801. PMID: 12788353. DOI:10.1016/s0968-0896 (03)00211-6.

7. Tagashira M., Kitagawa T., Isonishi S. et al. Mithramycin represses MDR1 gene expression in vitro, modulating multidrug resistance. Biol Pharm Bul 2000;23(8):926–9. PMID: 10963297.

8. González-Sabin J., Morís F. Exploring novel opportunities for aureolic acids as anticancer drugs. Biochem & Pharmacol 2013;2(1):1–3. DOI: 10.4172/2167-0501.1000e140.

9. Тевяшова А.Н. Оливомицин А – противоопухолевый антибиотик группы ауреоловой кислоты (обзор). Химико-фармацевтический журнал 2016;50(7):3–8. DOI: 10.30906/0023-1134-2016-50-7-3-8. [Tevyashova A.N. Olivomycin A – antitumor antibiotic of aureolic acid group. Himikofarmacevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal 2016;50(7):3–8. (In Russ.)].

10. Симонова В.С., Самусенко А.В., Филиппова Н.А. и др. Оливомицин вызывает апоптоз опухолевых клеток и подавляет Р53-индуцированную транскрипцию. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2005;4:451–5. [Simonova V.S., Samusenko A.V., Filippova N.A. et al. Olivomycin causes tumor cell apoptosis and suppresses P53-induced transcription. Billyuten experimentalnoy biologicheskoy medicinj = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2005;4:451–5. (In Russ.)].

11. Tevyashova A.N., Olsufyeva E.N., Balzarini J. et al. Modification of the antibiotic olivomycin I at the 2’-keto group of the side chain. Novel derivatives, antitumor and topoisomerase I-poisoning activity. J Antibiot (Tokyo) 2009;62:37–41. PMID: 19132061. DOI: 10.1038/ja.2008.7.

12. Tevyashova A.N., Shtil A.A., Olsufyeva E.N. et al. Modification of olivomycin A at the side chain of the aglycon yields the derivative with perspective antitumor characteristics. Bioorg Med Chem 2011;19:7387–93. PMID: 22088308. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.10.055.

13. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова Т.А. и др. Методические рекомендации по изучению фотоиндуцированных противоопухолевых свойств лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова и др. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012. С. 13–24. [Yakubovskaya R.I., Kazachkina N.I., Karmakova T.A. et al. Methodical recommendations on the study of photoinduced antitumor properties of drugs. In: Guide to conducting preclinical studies of medicines. Ed. by A.N. Mironov. P.I. Moscow: Grif i K, 2012. Pp. 13–24. (In Russ.)].

14. Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986:123.

15. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P. et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man. Cancer Chemother Rep 1966;50(4):219–44. PMID: 4957125.