ДИФФУЗНАЯ ЛЕПТОМЕНИНГЕАЛЬНАЯ ГЛИОНЕЙРОНАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ У ДЕТЕЙ: МРТ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ИСХОД ЗАБОЛЕВАНИЯ. ОПИСАНИЕ 4 КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ

Введение. Диффузная лептоменингеальная глионейрональная опухоль (ДЛГО) является чрезвычайно редким новообразованием, впервые включенным в классификацию Всемирной организации здравоохранения для опухолей центральной нервной системы в 2016 г. При проведении магнитно‑резонансной томографии (МРТ) при данной опухоли обычно визуализируется диффузное поражение оболочек цен‑ тральной нервной системы с накоплением контрастного вещества c наличием множественных контрастнегативных кист небольшого размера, видимых преимущественно в режиме Т2. Основным молекулярным маркером ДЛГО является химерный транскрипт KIAA1549-BRAF, мутация в гене BRAF V600E встречается реже.

Цель исследования. Описание манифестации ДЛГО, ее нейровизуализационных и молекулярно‑генетических характеристик, опыта применения анти‑BRAF и анти‑МЕК терапии.

Материалы и методы. В статье описаны 4 случая ДЛГО. Первый пациент с наличием химерного транс‑ крипта KIAA1549-BRAF в ткани опухоли получил полный курс химиотерапии (карбоплатин и винкристин) по схеме протокола SIOP‑LGG / 2004, на протяжении 4 лет после завершения лечения по данным МРТ сохраняется стабилизация заболевания. У 2‑го пациента был обнаружен химерный транскрипт KIAA1549-BRAF и назначен траметиниб в 1‑й линии терапии, на протяжении 2 лет при контрольных МРТ сохраняется стабилизация заболевания. Третьему пациенту с наличием мутации в гене BRAF V600E после прогрессии заболевания на стандартной химиотерапии (карбоплатин и винкристин) по схеме протокола SIOP‑LGG / 2004 была назначена анти‑BRAF терапия препаратом вемурафениб. Через 10 мес лечения при МРТ был зарегистрирован полный ответ, который сохраняется на протяжении приема препарата в течение 2,5 лет. У 4‑го пациента не было обнаружено молекулярно‑генетических аберраций, отмечается рефрактерное / прогрессирующее течение заболевания, на сегодняшний день зафиксирована стабилизация заболевания на терапии 4‑й ли нии (эверолимус и темозоломид).

Заключение. Учитывая редкость этой опухоли и отсутствие консенсуса относительно терапии, несмотря на ограниченное число наблюдений, наш опыт позволяет рекомендовать молекулярное тестирование ДЛГО для выявления активирующих событий в гене BRAF, а также рассмотрение анти‑BRAF / MEK терапии, если обнаружена либо мутация V600E в гене BRAF, либо химерный транскрипт KIAA1549-BRAF.

1. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G. et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016;131(6):1–18. DOI: 10.1007/s00401-016-1545-1.

2. Reifenberger G., Rodriguez F., Burger P.C. et al. Diffuse leptomeningeal glioneuronal tumour. In: Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K. eds. World Health Organization classification of tumours of the central nervous system. 4th ed. Lyon: IARC, 2016. Pp. 152–155.

3. Schwetye K.E., Kansagra A., Mceachern J. et al. Unusual high-grade features in pediatric diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor: comparison with a typical low-grade example. Hum Pathol 2017;(70):105–12. DOI: 10.1016/j.humpath.2017.06.004.

4. Deng M.Y., Sill M., Chiang J. et al. Molecularly defined diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor (DLGNT) comprises two subgroups with distinct clinical and genetic features. Acta Neuropathol 2018;2(136):239–53. DOI: 10.1007/s00401-018-1865-4.

5. Rodriguez F.J., Perry A., Rosenblum M.K. et al. Disseminated oligodendroglial-like leptomeningeal tumor of childhood: A distinctive clinicopathologic entity. Acta Neuropathol 2012;124(5):627–41. DOI: 10.1007/s00401-012-1037-x.

6. Dodgshun A.J., SantaCruz N., Hwang J. et al. Disseminated glioneuronal tumors occurring in childhood: treatment outcomes and BRAF alterations including V600E mutation. J Neurooncol 2016;128(2): 293–302. DOI: 10.1007/s11060-016-2109-x.

7. Rodriguez F.J., Schniederjan M.J., Nicolaides T. et al. High rate of concurrent BRAF- KIAA1549 gene fusion and 1p deletion in disseminated oligodendroglioma-like leptomeningeal neoplasms (DOLN). Acta Neuropathol 2015;2(129):609–10. DOI: 10.1007/s00401-015-1400-9.

8. Aguilera D., Castellino R.C., Janss A. et al. Clinical responses of patients with diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors to chemotherapy. Child’s Nerv Syst 2017;2(34):329–34. DOI: 10.1007/s00381-017-3584-x.

9. Beck D.J.K., Russell D.S. Oligodendrogliomatosis of the cerebrospinal pathway. Brain 1942;65(4):352–72.

10. Schniederjan M.J., Alghamdi S., Castellano-Sanchez A. et al. Diffuse Leptomeningeal Neuroepithelial Tumor 9 Pediatric Cases With Chromosome 1p/19q Deletion Status and IDH1 (R132H) Immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 2013;37(5):763–71. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31827bf4cc.

11. Chen W., Kong Z., Fu J. et al. Diffuse leptomeningeal glioneuronal tumour (DLGNT) with hydrocephalus as an initial symptom: a case-based update. Child’s Nerv Syst 2020;36(3):459–68. DOI: 10.1007/s00381-019-04481-w.

12. Abongwa C., Cotter J., Tamrazi B. et al. Primary diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors of the central nervous system: Report of three cases and review of literature. Pediatr Hematol Oncol 2020;37(3):248–58. DOI: 10.1080/08880018.2019.1711270.

13. Quesada A.G., Roldan P.P., la Madrid A.M. et al. Diffuse Leptomeningeal Glioneural Tumour Simulating Tuberculous Meningitis in a 13-Year-Old Girl. Pediatr Neurosurg 2018;53(2):140–2. DOI: 10.1159/000485249.

14. Tiwari N., Tamrazi B., Robison N. et al. Unusual radiological and histological presentation of a diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor (DLGNT) in a 13-year-old girl. Child’s Nerv Syst 2019;35(9):1609–14. DOI: 10.1007/s00381-019-04074-7.

15. Kang J.H., Buckley A.F., Nagpal S. et al. A Diffuse Leptomeningeal Glioneuronal Tumor Without Diffuse Leptomeningeal Involvement : Detailed Molecular and Clinical Characterization. J Neuropathol Exp Neurol 2018;9(77):751–6. DOI: 10.1093/jnen/nly053.

16. Del Bufalo F., Ceglie G., Cacchione A. et al. BRAF V600E Inhibitor (Vemurafenib) for BRAF V600E Mutated Low Grade Gliomas. Front Oncol 2018;8:526. DOI: 10.3389/fonc.2018.00526.

17. Kondyli M., Larouche V., Saint C. et al. Trametinib for progressive pediatric low-grade gliomas. J Neurooncol 2018;2(140):435–44. DOI: 10.1007/s11060-018-2971-9.

18. Wagner L.M., Myseros J.S., Lukins D.E. et al. Targeted therapy for infants with diencephalic syndrome: A case report and review of management strategies. Pediatr Blood Cancer 2018;5(65): e26917. DOI: 10.1002/pbc.26917.

19. Miller C., Guillaume D., Dusenbery K. et al. Report of effective trametinib therapy in 2 children with progressive hypothalamic optic pathway pilocytic astrocytoma: documentation of volumetric response. J Neurosurg Pediatr 2017;3(19):319–24. DOI: 10.3171/2016.9.PEDS16328.

20. Bouffet E., Kieran M., Hargrave D. et al. Trametinib therapy in pediatric patients with low-grade gliomas (LGG) with BRAF gene fusion; a disease-specific cohort in the first pediatric testing of trametinib. Neuro Oncol 2018;20(suppl_2):i114. DOI: 10.1093/neuonc/noy059.387.

21. Nicolaides T., Nazemi K., Crawford J. et al. A safety study of vemutafenib, an oral inhibitor of BRAFV600E, in children with recurrent/refractory BRAFV600E mutant brain tumor: PNOC-002. Neuro Oncol 2017;19(suppl_6):vi188. DOI: 10.1093/neuonc/nox168.761.

22. Banerjee A., Jakacki R.I., Onar-Thomas A. et al. A phase I trial of the MEK inhibitor selumetinib (AZD6244) in pediatric patients with recurrent or refractory low-grade glioma: a Pediatric Brain Tumor Consortium(PBTC) study. Neuro Oncol 2017;19(8):1135–44. DOI: 10.1093/neuonc/now282.