ВЫБОР КРИОПРОТЕКТОРА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛОКАРБАЗОЛА ЛХС-1269

Введение. Одной из ключевых задач при сублимационном высушивании лекарственного препарата является выбор оптимального криопротектора (КП), обеспечивающего получение качественного лиофилизированного продукта.

Цель исследования. Выбор КП и его концентрации для получения лиофилизата липосомальной лекар‑ ственной формы производного индолокарбазола ЛХС‑1269.

Материалы и методы. Субстанция ЛХС‑1269 ≥99 % (ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России), яичный фосфатидилхолин Е РС S (Lipoid, Германия), холестерин ≥99 % (Sigma‑Aldrich, Япония), полиэтиленгликоль‑2000‑дистеароилфосфатидилэтаноламин (Lipoid, Германия), манноза‑D (+) 99 % (Kaden, Германия), сахароза ЧДА («Химмед», Россия), трегалозы дигидрат ОСЧ («Химмед», Россия). Для получения липосом ЛХС‑1269 использовали метод Бенгхема в модификации для гидрофобных субстанций с последующей экструзией дисперсии многослойных фосфолипидных везикул. Готовую липосомальную дисперсию дозировали во флаконы по 6 мл и лиофилизировали в камере сублимационной установки с использованием режима «ступенчатого» замораживания. Липосомы ЛХС‑1269 анализировали до и после сублимационного высушивания с применением методов лазерной спектроскопии рассеяния и определения электрофоретической подвижности частиц.

Результаты. Для предотвращения разрушения липосом ЛХС‑1269 в процессе лиофилизации исследовали вещества из класса углеводов: маннозу, сахарозу и трегалозу в 2 концентрациях. В ходе сравнительной оценки полученных лиофилизатов по показателям качества − внешний вид, регидратируемость, размер и дзета‑потенциал липосом до и после сублимации − установлено, что оптимальными криопротективными свойствами обладает сахароза, вводимая в состав липосомальной лекарственной формы ЛХС‑1269 в молярном соотношении сахароза / яичный фосфатидилхолин 5:1.

Заключение. В результате проведенного исследования выбран оптимальный КП и его концентрация, обеспечивающие получение качественного лиофилизата липосомальной композиции производного индолокарбазола ЛХС‑1269.

1. Kasper J.C., Winter G., Friess W. Recent advances and further challenges in lyophilization. Eur J Pharm Biopharm 2013;85(2):162–9. DOI: 10.1016/j.ejpb.2013.05.019.

2. Wang Y., Grainger D.W. Lyophilized liposome-based parenteral drug development: reviewing complex product design strategies and current regulatory environments. Adv Drug Deliv Rev 2019;151–152:56–71. DOI: 10.1016/j.addr.2019.03.003.

3. Ghanbarzadeh S., Valizadeh H., ZakeriMilani P. The effects of lyophilization on the physico-chemical stability of sirolimus liposomes. Adv Pharm Bull 2013;3(1):25–9. DOI: 10.5681/apb.2013.005.

4. Шанская А.И., Пучкова С.М., Хмылова Г.А., Недачина Н.А. Липосомальный препарат Липоферол для внутривенного введения с альфа-токоферолом. Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины 2015;1:156–8.

5. Костяев А.А., Утемов С.В., Андреев А.А. и др. Анналы криобиологии. Классификация криопротекторов и криоконсервантов для клеток крови и костного мозга. Вестник гематологии 2016;12(3):23–7.

6. Izutsu K.I. Applications of freezing and freeze-drying in pharmaceutical formulations. Adv Exp Med Biol 2018;1081:371–83. DOI: 10.1007/978-981-13-1244-1_20.

7. Guimarães D., Noro J., Silva C. et al. Protective effect of saccharides on freeze-dried liposomes encapsulating drugs. Front Bioeng Biotechnol 2019;7:424. DOI: 10.3389/fbioe.2019.00424. 8. Li J., Hu M., Xu H. et al. Influence of type and proportion of lyoprotectants on lyophilized ginsenoside Rg3 liposomes. J Pharm Pharmacol 2016;68(1):1–13. DOI: 10.1111/jphp.12489.

8. Лугэнь Б., Дмитриева М.В., Орлова О.Л. и др. Разработка состава липосомальной лекарственной формы гидрофобного производного индолокарбазола. Разработка и регистрация лекарственных средств 2020;9(3):21–6. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-21- 26.