ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И СВЯЗЬ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

В  2000  г. Claudio Franceschi впервые использовал термин “inflammageing”, который является производным от английских слов inflammation (воспаление) и age (возраст). Этим термином обозначается состояние, при котором у лиц пожилого возраста развивается хроническое воспаление и  которое характеризуется высоким уровнем провоспалительных медиаторов клеток и тканей. Клеточное старение может быть запущено различными факторами: критическим укорочением теломер, постоянным повреждением ДНК, эпигенетическими повреждениями, митохондриальной дисфункцией и увеличением количества молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениями клеток.
Обнаружено большое количество маркеров, изменение которых говорит о наличии воспалительного статуса, характеризующегося высоким уровнем провоспалительных факторов, включающих интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-1ra (белок антагониста рецептора ИЛ-1), ИЛ-6, -8, -13, -18, С-реактивный белок, интерфероны α, β, трансформирующий фактор роста β, фактор некроза опухоли α и его растворимые рецепторы и SAA-1 (сывороточный амилоид А1). Молекулярные механизмы, связанные со старением и болезнями, обусловленными возрастными изменениями, не до  конца ясны, при  этом вялотекущее хроническое воспаление является одним из  ведущих механизмов развития атеросклероза и других патологических процессов у лиц пожилого возраста. Инфламмасомы NLRP3 и  состояние иммунной системы в  целом, а  именно ее ремоделирование в  сторону увеличения продукции провоспалительных цитокинов, играют ключевую роль в поддержании хронического воспаления и могут быть факторами развития атеросклероза.
Таким образом, на всех стадиях патогенеза атеросклероза, особенно на  начальном его этапе, важную роль играют провоспалительные факторы иммунной системы, которые через различные механизмы действия стимулируют атеросклеротические изменения сосудов.

1. Nannelli G., Ziche M., Donnini S., Morbidelli L. Endothelial Aldehyde Dehydrogenase 2 as a Target to Maintain Vascular Wellness and Function in Ageing. Biomedicines 2020;8(1):4. DOI: 10.3390/biomedicines8010004.

2. Wagner D.D., Frenette P.S. The vessel wall and its interactions. Blood 2008;111(11):5271–81. DOI: 10.1182/blood-2008-01-078204.

3. Rajendran P., Rengarajan T., Thangavel J. et al. The vascular endothelium and human diseases. Int J Biol Sci 2013;9(10):1057–69. DOI: 10.7150/ijbs.7502.

4. Calder P.C., Bosco N., Bourdet-Sicard R. et al. Health relevance of the modification of low grade inflammation in ageing (inflammageing) and the role of nutrition. Ageing Res Rev 2017;40:95–119. DOI: 10.1016/j.arr.2017.09.001.

5. Ferrucci L., Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol 2018;15(9):505–22. DOI: 10.1038/s41569-018-0064-2.

6. Sebastian-Valverde М., Pasinetti G.M. The NLRP3 Inflammasome as a Critical Actor in the Inflammaging Process. Cells 2020;9(6):1552. DOI: 10.3390/cells9061552.

7. Bonilla F.A., Oettgen H.C. Adaptive immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125(2 Suppl 2):S33–40. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.09.017.

8. Weiskopf D., Weinberger B., GrubeckLoebenstein B. The aging of the immune system. Transpl Int 2009;22(11):1041–50. DOI: 10.1111/j.1432-2277.2009.00927.x.

9. Ferrando-Martínez S., Ruiz-Mateos E., Hernandez A. et al. Age-related deregulation of naive T cell homeostasis in elderly humans. Age 2010;33(2):197–207. DOI: 10.1007/s11357-010-9170-8.

10. Weng N.-P. Aging of the Immune System: How Much Can the Adaptive Immune System Adapt? Immunity 2006;24(5):495–9. DOI: 10.1016/j.immuni.2006.05.001.

11. Medzhitov R., Janeway C. Innate Immunity. N Engl J Med 2000;343(5):338–44. DOI: 10.1056/NEJM200008033430506.

12. de Almeida A.J.P.O., de Almeida Rezende M.S., Dantas S.H. et al. Unveiling the Role of Inflammation and Oxidative Stress on Age-Related Cardiovascular Diseases. Oxid Med Cell Longev 2020;2020:1954398. DOI: 10.1155/2020/1954398.

13. Zuccolo E., Badi I., Scavello F. et al. The microRNA-34a-Induced Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) Favors Vascular Smooth Muscle Cells Calcification. Int J Mol Sci 2020;21(12):4454. DOI: 10.3390/ijms21124454.

14. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V. et al. Age and Age-Related Diseases: Role of inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol 2018;9:586. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00586.

15. Mortensen R.F. C-Reactive Protein, Inflammation, and Innate Immunity. Immunol Res 2001;24(2):163–76. DOI: 10.1385/IR:24:2:163.

16. Daiber A., Oelze M., Wenzel P. et al. Nitrate tolerance as a model of vascular dysfunction: Roles for mitochondrial aldehyde dehydrogenase and mitochondrial oxidative stress. Pharmacol Rep 2009;61(1):33–48. DOI: 10.1016/S1734-1140(09)70005-2.

17. Monti M., Donnini S., Giachetti A. et al. DeltaPKC inhibition or varepsilonPKC activation repairs endothelial vascular dysfunction by regulating eNOS post-translational modification. J Mol Cell Cardiol 2010;48(4):746–56. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2009.11.002.

18. Summers C., Rankin S.M., Condlie A.M. et al. Neutrophil kinetics in health and disease. Trends Immunol 2010;31(8):318–24. DOI: 10.1016/j.it.2010.05.006.

19. Haybar H., Shahrabi S., Rezaeeyan H. et al. Endothelial Cells: From Dysfunction Mechanism to Pharmacological Effect in Cardiovascular Disease. Cardiovasc Toxicol 2019;19(1):13–22. DOI: 10.1007/s12012-018-9493-8.

20. Donnini S., Cantara S., Morbidelli L. et al. FGF-2 overexpression opposes the beta amyloid toxic injuries to the vascular endothelium. Cell Death Differ 2006;13(7): 1088–96. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401803.

21. Morbidelli L., Donnini S., Ziche M. Targeting endothelial cell metabolism for cardio-protection from the toxicity of antitumor agents. Cardiooncology 2016;2(1):3. DOI: 10.1186/s40959-016-0010-6.

22. Ungvari Z., Tarantini S., Kiss T. et al. Endothelial dysfunction and angiogenesis impairment in the ageing vasculature. Nat Rev Cardiol 2018;15(9):555–65. DOI: 10.1038/s41569-018-0030-z.

23. Li B., Li W., Li X., Zhou H. Inflammation: A Novel Therapeutic Target/ Direction in Atherosclerosis. Curr Pharm Des 2017;23(8):1216–27. DOI: 10.2174/1381612822666161230142931.

24. Trott D.W., Fadel P.J. Inflammation as a mediator of arterial ageing. Exp Physiol 2019;104(10):1455–71. DOI: 10.1113/EP087499.

25. Caruso P., Signori R., Moretti R. Small vessel disease to subcortical dementia: a dynamic model, which interfaces ageing, cholinergic dysregulation and the neurovascular unit. Vasc Health Risk Manag 2019;15:259–81. DOI: 10.2147/VHRM.S190470.

26. Kroemer G., Zitvogel L. CD4+ T Cells at the Center of Inflammaging. Cell Metab 2020;32(1):4–5. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.04.016.

27. Nguyen G.T., Green E.R., Mecsas J. Neutrophils to the ROScue: Mechanisms of NADPH Oxidase Activation and Bacterial Resistance. Front Cell Infect Microbiol 2017;7:373. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00373.

28. Peng Z., Zhan H., Shao Y. et al. 13-Methylberberine improves endothelial dysfunction by inhibiting NLRP3 inflammasome activation via autophagy induction in human umbilical vein endothelial cells. Chin Med 2020;15:8. DOI: 10.1186/s13020-020-0286-1.

29. Tortorella C., Piazzolla G., Spaccavento F. et al. Age-related effects of oxidative metabolism and cyclic AMP signaling on neutrophil apoptosis. Mech Ageing Dev 1999;110(3):195–205. DOI: 10.1016/S0047-6374(99)00055-x.

30. Bäck M., Yurdagul A.Jr., Tabas I. et al. Inflammation and its resolution in atherosclerosis: mediators and therapeutic opportunities. Nat Rev Cardiol 2019;16(7):389–406. DOI: 10.1038/s41569-019-0169-2.

31. Fülöp T., Larbi A., Douziech N. et al. Signal transduction and functional changes in neutrophils with aging. Aging Cell 2004;3(4):217–26. DOI: 10.1111/j.1474-9728.2004.00110.x.

32. Ito Y., Kajkenova O., Feuers R.J. et al. Impaired glutathione peroxidase activity accounts for the age-related accumulation of hydrogen peroxide in activated human neutrophils. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1998;53(3):M169–75. DOI: 10.1093/gerona/53a.3.m169.