Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск
Том 20, № 2 (2021)
Скачать выпуск PDF
https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-2

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ 

10-18 25
Аннотация

В  2000  г. Claudio Franceschi впервые использовал термин “inflammageing”, который является производным от английских слов inflammation (воспаление) и age (возраст). Этим термином обозначается состояние, при котором у лиц пожилого возраста развивается хроническое воспаление и  которое характеризуется высоким уровнем провоспалительных медиаторов клеток и тканей. Клеточное старение может быть запущено различными факторами: критическим укорочением теломер, постоянным повреждением ДНК, эпигенетическими повреждениями, митохондриальной дисфункцией и увеличением количества молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениями клеток.
Обнаружено большое количество маркеров, изменение которых говорит о наличии воспалительного статуса, характеризующегося высоким уровнем провоспалительных факторов, включающих интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-1ra (белок антагониста рецептора ИЛ-1), ИЛ-6, -8, -13, -18, С-реактивный белок, интерфероны α, β, трансформирующий фактор роста β, фактор некроза опухоли α и его растворимые рецепторы и SAA-1 (сывороточный амилоид А1). Молекулярные механизмы, связанные со старением и болезнями, обусловленными возрастными изменениями, не до  конца ясны, при  этом вялотекущее хроническое воспаление является одним из  ведущих механизмов развития атеросклероза и других патологических процессов у лиц пожилого возраста. Инфламмасомы NLRP3 и  состояние иммунной системы в  целом, а  именно ее ремоделирование в  сторону увеличения продукции провоспалительных цитокинов, играют ключевую роль в поддержании хронического воспаления и могут быть факторами развития атеросклероза.
Таким образом, на всех стадиях патогенеза атеросклероза, особенно на  начальном его этапе, важную роль играют провоспалительные факторы иммунной системы, которые через различные механизмы действия стимулируют атеросклеротические изменения сосудов.

19-30 36
Аннотация

Для экспериментальной терапии опухолей разрабатываются и применяются многочисленные подходы. Среди них особое значение приобрело получение скаффолдов – трехмерных (3D) моделей, которые имитируют структуру тканей человека и животных в физиологическом и патологическом состояниях. Как правило, клетки, используемые для доставки вирусов, подвергаются частичной дифференцировке и преждевременному старению. Учитывая, что для обеспечения эффективного инфицирования различными вирусными векторами необходимо определенное состояние клеток, доставка вируса в клетку-мишень является основной функцией скаффолда. За последние годы разработаны подходы к получению скаффолдов на основе различных материалов, в числе которых матригель, полиалациновая кислота, полилактид-ко-гликолид, винил-стилбены и биоактивные полимеры. В нашем обзоре описаны потенциальные преимущества доставки вирусного вектора в ткани с помощью 3D-скаффолдов в целях получения противовоспалительного и регенеративного эффектов, а также достижения вирус-опосредованной экспрессии биологически активных веществ, препятствующих ангиогенезу и пролиферации малигнизированных клеток или, наоборот, стимулирующих заживление ран. 3D-материалы, такие как гидрогели и  скаффолды, являются одними из  наиболее перспективных инноваций в  области биоматериалов. Вирусные векторы обеспечивают уникальную специфичность и эффективность доставки генов в клетки-мишени. Из всех вирусных агентов векторы на основе аденовирусов человека серотипов 2/5 получили наиболее широкое применение в онколитической виротерапии для доставки терапевтических генов. Однако широкому применению таких векторов в клинической практике препятствует иммуногенность белкового вирусного капсида. Эти ограничения могут быть преодолены посредством использования скаффолдов с вирусными векторами для безопасной и устойчивой доставки целевых генов в потенциальные мишени. Согласно данным литературы, использование скаффолдов значительно снижает иммунный ответ организма на чужеродный агент. Наш обзор будет интересен исследователям, работающим в области производства биоматериалов и заинтересованным в создании скаффолдов, одновременно обеспечивающих эффективную доставку генов в клетки-мишени и обладающих низкой иммуногенностью.

31-41 25
Аннотация

Основное свойство, которым обладают киллерные клетки человека, – цитотоксичность. Реакция цитотоксичности киллерных клеток человека достигается при помощи комплекса молекул, в том числе перфоринов, гранзима, катепсина и др. При этом для гибели клеток-мишеней достаточно всего 1 молекулы – гранзима, тогда как остальные молекулы предназначены для его активации и доставки в цитоплазму клеток-мишеней.
Предметом настоящего обзора являются гранзимы, которые представляют собой семейство сериновых протеаз и выполняют свою функцию в  организме человека как  интегральные цитолитические эффекторы во время программируемой клеточной смерти раковых и патоген-инфицированных клеток. Секретируемые преимущественно цитотоксическими Т-лимфоцитами и натуральными киллерами, гранзимы осуществляют инициацию апоптоза по каспазозависимым и каспазонезависимым путям. Данные природные свойства делают гранзимы одними из наиболее перспективных человеческих ферментов для использования при разработке целевых терапевтических стратегий в лечении различных видов рака. При  этом наиболее привлекательным является гранзим B, так как он обладает наиболее сильными эффекторными свойствами. К настоящему времени разработано несколько подходов для доставки молекул гранзима к опухолевым клеткам и облегчения его проникновения через клеточную мембрану. Более того, предлагаются некоторые решения по преодолению резистентности клеток-мишеней к гранзим-опосредованному апоптозу.
Цель данного обзора литературы – систематизация информации о применении гранзима B в исследованиях как компонента наноструктурных систем доставки лекарственных препаратов для лечения со́лидных и гематологических злокачественных новообразований. Кроме того, в настоящем обзоре рассмотрены преимущества и сложности использования гранзимов.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 

42-52 26
Аннотация

Введение. За последние годы появились отдельные публикации, свидетельствующие о том, что интерлейкин 6 (ИЛ-6) и белок гепсидин 25 (ГП25) играют значительную роль в развитии функционального дефицита железа (ФДЖ) у онкологических больных с распространенным опухолевым процессом. Важно дифференцировать ФДЖ и железодефицитную анемию (ЖДА),так как они имеют одинаковые морфологические характеристики, но их лечение принципиально различается.
Цель исследования – изучение основных метаболитов феррокинетики, показателей экспрессии ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ) у пациенток с раком молочной железы (РМЖ) на фоне неоадъювантной химиотерапии для разработки индивидуальных подходов к диагностике и лечению анемического синдрома (АС), прогнозирования, раннего выявления анемии и адекватной ее коррекции.
Материалы и методы. Исследование проведено среди 31 пациентки с РМЖ в течение 6 циклов химиотерапии. Изучали основные метаболиты феррокинетики: ГП25, ферритин, растворимые рецепторы трансферрина, трансферрин, железо, эритропоэтин, показатели ИЛ-6 и СРБ. Контрольную группу составили 29 практически здоровых женщин.
Результаты. У 14 (45,1 %) пациенток с РМЖ выявлен АС. Преобладала ЖДА с микроцитарными, гипохромными характеристиками эритроцитов, низкой концентрацией ферритина, железа, ГП25, ИЛ-6, СРБ и высоким уровнем трансферрина и растворимых рецепторов трансферрина. У отдельных пациенток, преимущественно с III и IV стадиями РМЖ, диагностирован ФДЖ. В отличие от пациенток с ЖДА, у них отмечались высокая концентрация ферритина, СРБ и значительная продукция ГП25, ИЛ-6. Уровень эритропоэтина не был оптимальным для большинства пациенток с АС. В единичных случаях на фоне лечения рекомбинантными эритропоэтинами выявили дефицит витаминов В12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты.
Заключение. Ранняя диагностика, персонализированный подход к назначению препаратов железа, рекомбинантных эритропоэтинов, витаминов В12 и фолиевой кислоты пациенткам с АС позволили провести 6 циклов неоадъювантной химиотерапии без значительного снижения показателей эритроцитов, гемоглобина и гематокрита у  большинства из  них. Полученные данные по ИЛ-6, ГП25 и СРБ свидетельствуют об  их взаимосвязи в развитии ФДЖ у пациенток с РМЖ с распространенным опухолевым процессом и требуют дальнейшего изучения.

53-60 21
Аннотация

Введение. Меланома кожи обладает самым высоким потенциалом метастазирования в головной мозг, занимает 15-е место по частоте встречаемости среди всех злокачественных опухолей и 3-е место по частоте возникновения внутримозговых метастазов. К современным методам лечения метастазов меланомы кожи в головной мозг относятся нейрохирургическое лечение, лучевая терапия и радиохирургия, противоопухолевая лекарственная терапия, включающая таргетную терапию, иммунотерапию и химиотерапию. В статье рассмотрены показания к отдельным методам лечения, приведены данные по выживаемости пациентов при использовании указанных методов лечения в самостоятельном режиме или в комбинации. Обсуждается клинический случай длительной выживаемости пациентки с меланомой кожи с прогрессированием в виде экстра- и интракраниального метастазирования.
Цель работы – оценка результата применения современных методов противоопухолевого лечения в реальной клинической практике у пациентки с метастазами меланомы кожи в головной мозг.
Материалы и методы. На клиническом примере рассмотрена возможная последовательность индивидуального подхода к лечению пациентки с  экстракраниальными и  внутримозговыми метастазами меланомы кожи на основе современных методов лечения и обследования.
Результаты. Применение современных методов противоопухолевой терапии позволило повысить общую и безрецидивную выживаемость пациентов с метастазами меланомы кожи в головной мозг и снизить необходимость нейрохирургических вмешательств. Продолжительность жизни пациентки после прогрессирования меланомы кожи в виде метастазов в головной мозг на фоне всего проводимого противоопухолевого лечения к настоящему времени составила 5,5 года, при этом нейрохирургическое лечение не проводилось по желанию пациентки, хотя и было показано, а были использованы возможности современной противоопухолевой терапии, включая последовательную лучевую терапию, таргетную терапию и иммунотерапию.
Заключение. Современные методы противоопухолевой терапии позволяют значительно повысить выживаемость пациентов с метастазами меланомы в головной мозг и индивидуализировать план лечения.

61-68 20
Аннотация

Введение. Одним из многообещающих подходов к лечению злокачественных новообразований является иммунотерапия, основанная на использовании мутантных неоантигенов опухоли для активации противоопухолевого иммунного ответа.
Цель исследования – оценка индивидуальной иммуногенности синтетических неоантигенных пептидов для модели вакцины против меланомы В16-F10.
Материалы и методы. Исследовали 32 неоантигенных синтетических пептида длиной 25–27 аминокислот, которые были выбраны ранее в результате биоинформатического анализа данных секвенирования меланомы B16-F10 и здоровых тканей мышей C57Bl/6J как потенциально иммуногенные. Группы мышей C57Bl/6J 4-кратно с интервалом в неделю иммунизировали каждым отдельным пептидом в сочетании с адъювантом Poly(I:C), мышей в 1 группе иммунизировали только Poly(I:C), а в контрольной группе не иммунизировали. Иммуногенность пептидов оценивали по продукции интерферона γ спленоцитами методом ELISpot и по уровню сывороточных цитокинов Th1/Th2 методом ELISA у иммунизированных мышей и у животных в контрольной группе.
Результаты. 25 из 32 исследованных пептидов вызывали увеличение количества интерферон-γ-продуцирующих клеток селезенки ранее иммунизированных мышей, однако 8 из этих пептидов вызывали неспецифическое увеличение продукции интерферона γ спленоцитами у неиммунизированных животных. Обнаружено, что только 11 из 32 пептидов вызывали повышение уровня сывороточных цитокинов интерферона γ и интерлейкина 4, отвечающих за развитие иммунного ответа Th1 и Th2. При этом только 7 пептидов влияли на увеличение количества интерферон-γ-продуцирующих спленоцитов и уровня цитокинов интерферона γ и интерлейкина 4.
Заключение. Проведена оценка иммуногенности 32 синтетических неоантигенных пептидов. Показано, что 7 пептидов активируют клеточный иммунный ответ.

69-75 16
Аннотация

Введение. Для доклинического изучения радиофармацевтических лекарственных препаратов существует необходимость разработки новых прижизненных методов диагностики метастатических поражений у  мышей после перевивки опухолевых клеток. Было проведено исследование возможности оценки метастатических поражений легких мышей линии C57Bl/6 при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Цель исследования – определить возможность использования МРТ для верификации отдаленных метастазов основного опухолевого узла меланомы B16-F10 с валидацией их наличия методом анатомического препарирования.
Материалы и методы. Метастатические поражения вызывали путем перевивки клеток мышиной меланомы B16-F10 в костномозговой канал большой берцовой кости. МРТ-исследования выполнены с использованием 7Т магнитно-резонансного томографа на 21-е сутки после трансплантации культуры клеток, получены изображения в аксиальной и коронарной плоскостях. Подтверждение обнаруженных при помощи МРТ метастазов осуществлялось методом анатомического препарирования и гистологической оценки тканей.
Результаты. Установлено, что метод МРТ позволяет определять очаговые поражения легких размером от 0,8 мм, более мелкие метастазы невозможно дифференцировать от артефактов сердцебиения. Гистологическая оценка тканей показала, что при макроскопическом патологоанатомическом исследовании отчетливо визуализируются очаги, расположенные субплеврально.
Выводы. Показана принципиальная возможность прижизненной верификации опухолевых метастазов в легких мыши методом МРТ: метастазы, сопоставимые по диаметру с размером крупных бронхов, могут быть определены как при инструментальном исследовании животного, так и после выведения его из эксперимента. Для метастазов, расположенных в толще органа, метод МРТ предпочтителен, так как при макроскопическом патологоанатомическом исследовании отчетливо визуализируются лишь субплеврально расположенные опухолевые очаги.

76-84 19
Аннотация

Введение. Разработка материалов для создания биорезорбируемых имплантатов – актуальный вопрос медицины и материаловедения. Перспективными материалами для данной цели являются магниевые сплавы, в частности сплав WE43 (Mg-Y-Nd-Zr), хорошо зарекомендовавший себя в этой области. Однако применение магниевых сплавов ограничено высокой скоростью деградации, которая часто сопровождается неравномерностью коррозии, что негативно сказывается на несущей способности изделия. Кроме того, повышенная скорость деградации может серьезно ухудшать биосовместимость магниевых сплавов. Поэтому изучение коррозионной стойкости магниевых сплавов, а также их биосовместимости является актуальной задачей.
Цель исследования – изучить влияние мультиосевой деформации (МОД), направленной на повышение механических характеристик сплава WE43, на кинетику его биодеградации, а также на колонизацию клетками.
Материалы и методы. В работе был исследован сплав WE43 в 2 состояниях: гомогенизированном (WE43 hom) и упрочненном методом МОД (WE43 MAD). Кинетику биодеградации исследовали на анализаторе xCELLigence RTCA Systems. Для  исследования газообразования был применен метод оценки объема водорода, который определяли с  помощью автоматизированного цифрового микроскопа LionheartTM FX. Коррозионной средой выступал раствор на основе Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium. Для изучения колонизации поверхности сплава клетками использовали культуру мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток.
Результаты. МОД сплава WE43 приводит к снижению скорости биодеградации и интенсивности газообразования. Период стабилизациибиодеградациидля сплава послеМОДсоставляет 16 ч против 3 ч для сплава после гомогенизации. При этом объем выделившегося водорода составил 65,0 ± 4,4 мм3 H2 /мм3 сплава и 211,0 ± 21,1 мм3 H2 /мм3 сплава для материала после МОД и гомогенизации соответственно. МОД улучшает биосовместимость сплава WE43, стимулируя колонизацию мезенхимальными мультипотентными стромальными клетками.
Заключение. МОД уменьшает биодеградацию и улучшает биосовместимость сплава WE43, что делает его перспективным медицинским материалом, в том числе для целей онкоортопедии.



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)