Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

СОВРЕМЕННЫЕ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ТАРГЕТНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ГРАНЗИМОВ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-2-31-41

Полный текст:

Аннотация

Основное свойство, которым обладают киллерные клетки человека, – цитотоксичность. Реакция цитотоксичности киллерных клеток человека достигается при помощи комплекса молекул, в том числе перфоринов, гранзима, катепсина и др. При этом для гибели клеток-мишеней достаточно всего 1 молекулы – гранзима, тогда как остальные молекулы предназначены для его активации и доставки в цитоплазму клеток-мишеней.
Предметом настоящего обзора являются гранзимы, которые представляют собой семейство сериновых протеаз и выполняют свою функцию в  организме человека как  интегральные цитолитические эффекторы во время программируемой клеточной смерти раковых и патоген-инфицированных клеток. Секретируемые преимущественно цитотоксическими Т-лимфоцитами и натуральными киллерами, гранзимы осуществляют инициацию апоптоза по каспазозависимым и каспазонезависимым путям. Данные природные свойства делают гранзимы одними из наиболее перспективных человеческих ферментов для использования при разработке целевых терапевтических стратегий в лечении различных видов рака. При  этом наиболее привлекательным является гранзим B, так как он обладает наиболее сильными эффекторными свойствами. К настоящему времени разработано несколько подходов для доставки молекул гранзима к опухолевым клеткам и облегчения его проникновения через клеточную мембрану. Более того, предлагаются некоторые решения по преодолению резистентности клеток-мишеней к гранзим-опосредованному апоптозу.
Цель данного обзора литературы – систематизация информации о применении гранзима B в исследованиях как компонента наноструктурных систем доставки лекарственных препаратов для лечения со́лидных и гематологических злокачественных новообразований. Кроме того, в настоящем обзоре рассмотрены преимущества и сложности использования гранзимов.

Об авторах

И. В. Ярош
ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Илья Валерьевич Ярош

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2



В. А. Мисюрин
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



И. И. Краснюк
ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2



Список литературы

1. Kataoka T., Nagai K. Molecular dissection of cytotoxic functions mediated by T cells. ProGrBiotechnol 2002;22:13–23. DOI: 10.1016/s0921-0423(02)80039-9.

2. De Armas L.R., Podack E.R. Natural killer cytolytic activity. In: Natural Killer Cells. Ed. by M.T. Lotze, A.W. Thomson. Elsevier Ltd., 2010. Pp. 215–227. DOI: 10.1016/b978-0-12-370454-2.00016-8.

3. Masson D., Tschopp J. A family of serine esterases in lytic granules of cytolytic T lymphocytes. Cell 1987;49(5):679–85. DOI: 10.1016/0092-8674(87)90544-7.

4. Bladergroen B.A., Meijer C.J., ten Berge R.L. et al. Expression of the granzyme B inhibitor, protease inhibitor 9, by tumor cells in patients with nonHodgkin and Hodgkin lymphoma: a novel protective mechanism for tumor cells to circumvent the immune system? Blood 2002;99(1):232–7. DOI: 10.1182/blood.v99.1.232.

5. Boivin W.A., Cooper D.M., Hiebert P.R., Granville D.J. Intracellular versus extracellular granzyme B in immunity and disease: challenging the dogma. Lab Invest 2009;89(11):1195–220. DOI: 10.1038/labinvest.2009.91.

6. Granville D.J. Granzymes in disease: bench to bedside. Cell Death Differ 2010;17(4):565–6. DOI: 10.1038/cdd.2009.218.

7. Pinkoski M.J., Hobman M., Heibein J.A. et al. Entry and trafficking of granzyme B in target cells during granzyme B-perforin mediated apoptosis. Blood 1998;92(3):1044–54. PMID: 9680374.

8. Cremer C., Hehmann-Titt G., Schiffer S. et al. Engineered Versions of Granzyme B and Angiogenin Overcome Intrinsic Resistance to Apoptosis Mediated by Human Cytolytic Fusion Proteins. In: Resistance to Immunotoxins in Cancer Therapy. Ed. by R.S. Verma, B. Bonavida. Springer, 2015. Pp. 185–219. DOI: 10.1007/978-3-319-17275-0_8.

9. Kurschus F.C., Fellows E., Stegmann E., Jenne D.I. Granzyme B delivery via perforin is restricted by size, but not by heparan sulfate-dependent endocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(37):13799–804. DOI: 10.1073/pnas.0801724105.

10. Beseničar M.P., Metkar S., Wang B. et al. Granzyme B translocates across the lipid membrane only in the presence of lytic agents. Biochem Biophys Res Commun 2008;371(3):391–4. DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.04.071.

11. Bots M., Medema J.P. Granzymes at a glance. J Cell Sci 2006;119(24): 5011–14. DOI:10.1242/jcs.03239.

12. Киселевский Д.Б. Гранзимы и митохондрии. Биохимия 2020;85(2):155–64. [Kiselevskiy D.B. Granzymes and mitochondria. Biokhimiya = Biochemistry 2020;85(2):155–64. (In Russ.)]. DOI: 10.31857/S0320972520020013.

13. Bird C.H., Christensen M.E., Mangan M.S.J. et al. The granzyme B-Serpinb9 axis controls the fate of lymphocytes after lysosomal stress. Cell Death Differ 2014;21(6):876–7. DOI: 10.1038/cdd.2014.7.

14. Cullen S.P., Martin S.J. Mechanisms of granule-dependent killing. Cell Death Differ 2008;15(2):251–62. DOI: 10.1038/sj.cdd.4402244.

15. Lieberman J. The ABCs of granulemediated cytotoxicity: new weapons in the arsenal. Nat Rev Immunol 2003;3(5):361–70. DOI: 10.1038/nri1083.

16. Voskoboinik I., Dunstone M.A., Baran K. et al. Perforin: structure, function, and role in human immunopathology. Immunonol Rev 2010;235(1):35–54. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2010.00896.x.

17. Bird C.H., Sun J., Ung K. et al. Cationic Sites on Granzyme B Contribute to Cytotoxicity by Promoting Its Uptake into Target Cells. Mol Cell Biol 2005;25(17):7854–67. DOI: 10.1128/mcb.25.17.7854-7867.2005.

18. Azzi J., Ohori S., Ting C. et al. Serine protease inhibitor-6 differentially affects the survival of effector and memory alloreactive CD8-T cells. Am J Transplant 2015;15(1):234–41. DOI: 10.1111/ajt.13051.

19. Ashton-Rickardt P.G. An emerging role for Serine Protease Inhibitors in T lymphocyte immunity and beyond. Immunol Lett 2013;152(1):65–76. DOI: 10.1016/j.imlet.2013.04.004.

20. Kaiserman D., Bird P.I. Control of granzymes by serpins. Cell Death Differ 2010;17(4):586–95. DOI: 10.1038/cdd.2009.169.

21. Rosenblum M.G., Barth S. Development of novel, highly cytotoxic fusion constructs containing granzyme B: Unique mechanisms and functions. Curr Pharm Des 2009;15(23):2676–92. DOI: 10.2174/138161209788923958.

22. Schiffer S., Rosinke R., Jost E. et al. Targeted ex vivo reduction of CD64- positive monocytes in chronic myelomonocytic leukemia and acute myelomonocytic leukemia using human granzyme B-based cytolytic fusion proteins. Int J Cancer 2014;135(6): 1497–508. DOI: 10.1002/ijc.28786.

23. Mathew M., Verma R.S. Humanized immunotoxins: a new generation of immunotoxins for targeted cancer therapy. Cancer Sci 2009;100(8): 1359–65.DOI: 10.1111/j.1349-7006.2009.01192.x.

24. Niesen J., Hehmann-Titt G., Woitok M. et al. A novel fully-human cytolytic fusion protein based on granzyme B shows in vitro cytotoxicity and ex vivo binding to solid tumors overexpressing the epidermal growth factor receptor. Cancer Lett 2016;374(2):229–40. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.02.020.

25. Amoury M., Kolberg K., Pham A.T. et al. Granzyme B-based cytolytic fusion protein targeting EpCAM specifically kills triple negative breast cancer cells in vitro and inhibits tumor growth in a subcutaneous mouse tumor model. Cancer Lett 2016;372(2):201–9. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.01.027.

26. Kurschus F.C., Kleinschmidt M., Fellows E. et al. Killing of target cells by redirected granzyme B in the absence of perforin. FEBS Lett 2004; 562(1–3):87–92. DOI: 10.1016/s0014-5793(04)00187-5.

27. Losasso V., Schiffer S., Barth S., Carloni P. Design of human granzyme B variants resistant to serpin B9. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 2012;80(11): 2514–22. DOI: 10.1002/prot.24133.

28. Mohamedali K.A., Cheung L.H., Rosenblum M.G. Tumor-targeted fusion constructs containing engineered granzyme B variants with optimized stability and potency. Cancer Res 2015;75(15 suppl):632. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2015-632.

29. Stahnke B., Thepen T., Stöcker M. et al. Granzyme B-H22(scFv), a human immunotoxin targeting CD64 in acute myeloid leukemia of monocytic subtypes. Mol Cancer Ther 2008;7(9):2924–32. DOI: 10.1158/1535-7163.mct-08-0554.

30. Alimonti J.B., Shi L., Baijal P.K., Greenberg A.H. Granzyme B Induces BID-mediated Cytochrome c Release and Mitochondrial Permeability Transition. J Biol Chem 2001;276(10): 6974–82. DOI: 10.1074/jbc.m008444200.

31. D’Eliseo D., Pisu P., Romano C. et al. Granzyme B is expressed in urothelial carcinoma and promotes cancer cell invasion. Int J Cancer 2009;127(6): 1283–94. DOI: 10.1002/ijc.25135.

32. Yang J., Pemberton A., Morrison W.I., Connelley T. Granzyme B Is an Essential Mediator in CD8+ T Cell Killing of Theileria parva-infected cells. Infect Immun 2018;87(1):e00386–18. DOI: 10.1128/iai.00386-18.

33. Uranga S., Marinova D., Martin C. et al. Granzyme A is expressed in mouse lungs during Mycobacterium tuberculosis infection but does not contribute to protection in vivo. PLoS One 2016;11(4):e0153028. DOI: 10.1371/journal.pone.0153028.

34. Qian X., Shi Z., Qi H. et al. A novel Granzyme B nanoparticle delivery system simulates immune cell functions for suppression of solid tumors. Theranostics 2019;9(25):7616–27. DOI: 10.7150/thno.35900.

35. Schanoski A.S., Le T.T., Kaiserman D. et al. Granzyme A in Chikungunya and Other Arboviral Infections. Front Immunol 2020;10:3083. DOI: 10.3389/fimmu.2019.03083.

36. Shevtsov M., Stangl S., Nikolaev B. et al. Granzyme B Functionalized Nanoparticles Targeting Membrane Hsp70-Positive Tumors for Multimodal Cancer Theranostics. Small 2019;15(13):e1900205. DOI: 10.1002/smll.201900205.


Для цитирования:


Ярош И.В., Мисюрин В.А., Краснюк И.И. СОВРЕМЕННЫЕ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ТАРГЕТНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ГРАНЗИМОВ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ. Российский биотерапевтический журнал. 2021;20(2):31-41. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-2-31-41

For citation:


Yarosh I.V., Misyurin V.A., Krasnyuk I.I. NOVEL IMMUNOTHERAPEUTIC TARGETED GRANZYME DELIVERY SYSTEMS IN TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS. Russian Journal of Biotherapy. 2021;20(2):31-41. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-2-31-41

Просмотров: 22


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)