ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМАЛЬНОГО СОСТАВА КОМПОЗИЦИЙ РЕСВЕРАТРОЛА С СОЛЮБИЛИЗАТОРАМИ

Введение. Увеличение биодоступности малорастворимых фармацевтических субстанций является одной из важных проблем фармацевтической технологии. Ресвератрол – полифенол растительного происхождения, обладающий широким спектром биологического действия. Однако на сегодняшний день отсутствуют лекарственные препараты на основе ресвератрола. Данный полифенол представлен на фармацевтическом рынке только в качестве биологически активного вещества, входящего в состав биологически активных добавок к пище.

Цель исследования – выбор оптимального солюбилизатора для  увеличения растворимости ресвератрола посредством определения параметров солюбилизации.

Материалы и методы. Были изучены спектрофотометрические характеристики ресвератрола при использовании 3 групп солюбилизаторов: полоксамеров, полисорбатов и циклодекстринов. Исследования проводили в 50 мМ солянокислом буфере (pH 1,2) и 50 мМ фосфатном буфере (pH 6,8). Спектрофотометрические измерения проводили на спектрофотометре UV/VIS-3600 (Shimadzu, Япония) в диапазоне длин волн 220–380 нм. Влияние солюбилизаторов на спектрофотометрические характеристики ресвератрола изучали в буферных растворах, содержащих солюбилизатор и ресвератрол в концентрации, существенно меньшей, чем его собственная растворимость в воде. Многократный избыток использованного солюбилизатора обеспечивал нахождение всего ресвератрола в солюбилизированной форме. При определении параметров солюбилизации к заведомому избытку ресвератрола добавляли буферные растворы, содержащие от 2 до 10 мМ солюбилизаторов. Такое количество ресвератрола обеспечивало наличие его осадка во всех экспериментах для определения полноты солюбилизации исследуемого полифенола.

Результаты. Исходя из  полученных спектрофотометрических характеристик растворов солюбилизаторов с ресвератролом наиболее привлекательными для дальнейшей разработки твердых лекарственных форм для перорального приема выступают полоксамер 407, полисорбат 80 и  модифицированный метил-бета-циклодекстрин, обеспечивающие полное растворение исследуемого полифенола при его содержании в композиции с солюбилизатором около 10 %.

Заключение. На  основании полученных данных о  спектрофотометрических характеристиках ресвератрола с  использованием солюбилизаторов можно утверждать, что возможно создание препаратов с  улучшенной растворимостью исследуемого полифенола. На основе его композиций c полоксамером 407, полисорбатом 80 и модифицированным метил-бета-циклодекстрином при подборе соответствующих вспомогательных веществ могут быть разработаны твердые лекарственные формы для перорального приема. 

1. Park E.J., Pezzuto J.M. The pharmacology of resveratrol in animals and humans. Biochim Biophys Acta 2015;1852(6):1071–113. DOI: 10.1016/j.bbadis.2015.01.014.

2. Pangeni R., Sahni J.K., Ali J. et al. Resveratrol: review on therapeutic potential and recent advances in drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2014;11(8):1285–98. DOI: 10.1517/17425247.2014.919253.

3. Francioso A., Mastromarino P., Masci A. et al. Chemistry, Stability and Bioavailability of Resveratrol. Med Chem 2014;10(3):237–45. DOI: 10.2174/15734064113096660053.

4. van Hoogevest P., Liu X., Fahr A. Drug delivery strategies for poorly watersoluble drugs: the industrial perspective. Expert Opin Drug Deliv 2011;8(11):1481–500. DOI: 10.1517/17425247.2011.614228.

5. Hao J., Tong T., Jin K. et al. Folic acidfunctionalized drug delivery platform of resveratrol based on Pluronic 1 27/D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate mixed micelles. Int J Nanomedicine 2017;12:2279–92. DOI: 10.2147/IJN.S130094.

6. Chang C.W., Wong C.Y., Wu Y.T. et al. Development of a Solid Dispersion System for Improving the Oral Bioavailability of Resveratrol in Rats. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2017;42(2):239–49. DOI: 10.1007/s13318-016-0339-0.

7. Calvo-Castro L.A., Schiborr C., David F. et al. The Oral Bioavailability of TransResveratrol from a Grapevine-Shoot Extract in Healthy Humans is Significantly Increased by Micellar Solubilization. Mol Nutr Food Res 2018;62(9):e1701057. DOI: 10.1002/mnfr.201701057.

8. Summerlin N., Qu Z., Pujara N. et al. Colloidal mesoporous silica nanoparticles enhance the biological activity of resveratrol. Colloids Surf B Biointerfaces 2016;144:1–7. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2016.03.076.

9. Jadhav P., Bothiraja C., Pawar A. Resveratrol-piperine loaded mixed micelles: formulation, characterization, bioavailability, safety and in vitro anticancer activity. RSC Advances 2016;6(114):112795–805. DOI: 10.1039/C6RA24595A.

10. Berta G.N., Salamone P., Sprio A.E. et al. Chemoprevention of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)- induced oral carcinogenesis in hamster cheek pouch by topical application of resveratrol complexed with 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. Oral Oncol 2010;46(1):42–8. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2009.10.007.

11. Moyano-Mendez J.R., Fabbrocini G., De Stefano D. et al. Enhanced antioxidant effect of trans-resveratrol: potential of binary systems with polyethylene glycol and cyclodextrin. Drug Dev Ind Pharm 2014;40(10):1300–7. DOI: 10.3109/03639045.2013.817416.

12. Yang G., Jain N., Yalkowsky S.H. Combined effect of SLS and (SBE)7M-β-CD on the solubilization of NSC-639829. Int J Pharm 2004;269(1):141–8. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2003.09.001.

13. Zhao L., Li P., Yalkowsky S.H. Solubilization of fluasterone. J Pharm Sci 1999;88(10):967–9. DOI: 10.1021/js9901413.

14. Solubility enhancement with BASF pharma polymers: Solubilizer compendium. Ed by T. Reintjes. Lampertheim: BASF, 2011. 128 p.

15. Knoch H., Ulbrich M.H., Mittag Judith J. et al. Complex Micellization Behavior of the Polysorbates Tween 20 and Tween 80. Mol Pharm 2021;18(8):3147–57. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00406.

16. de Miranda J.C., Martins T.E.A., Veiga F., Ferras H.G. Cyclodextrins and ternary complexes: technology to improve solubility of poorly soluble drugs. Braz J Pharm Sci 2011;47(4):665–81. DOI: 10.1590/S1984-82502011000400003.

17. Crini G., Fourmentin S., Lichtfouse E. The History of Cyclodextrins. Ser.: Environmental Chemistry for a Sustainable World. Springer, Cham., 2020.