Влияние пола и возраста больных раком слизистой оболочки полости рта на фенотип системного и локального иммунитета

Введение. Частота развития рака слизистой оболочки полости рта (РСОПР) выше у лиц старше 50 лет, а агрессивность течения заболевания выше у лиц младше 50 лет. В этом контексте представляет интерес выяснение механизмов иммунных нарушений, характерных для пациентов различных возрастных групп.

Цель исследования – провести сравнительное исследование системного и локального иммунитета у больных РСОПР, изучить взаимосвязь субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (ПК) и лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (tumor infiltrating lymphocytes, TILs), с полом и возрастом пациентов.

Материалы и методы. В исследование были включены пациенты в возрасте от 29 до 84 лет. Методом проточной цитометрии исследовали эффекторные и супрессорные популяции лимфоцитов ПК и TILs.

Результаты. У больных РСОПР в опухолевой ткани по сравнению с ПК было повышено процентное содержание CD3^-, CD3⁺CD4⁺- и CD3⁺CD8⁺-Т-клеток, регуляторных CD4⁺CD25⁺CD127^{low/ –}(CD4Трег) и CD8⁺CD11b^–CD28^– (CD8Трег) Т-лимфоцитов, а также CD4- и CD8⁺-Т-клеток, экспрессирующих коингибиторный рецептор PD-1. Уровни цитотоксических CD8⁺CD11b⁺CD28^–-Т-лимфоцитов и CD8⁺Perforin⁺-клеток, цитотоксический потенциал CD8-Т-клеток, процент NK-клеток, включая CD16⁺Perforin⁺-популяцию, в опухоли были ниже, чем в ПК. Характер взаимосвязи уровня CD4Трег с другими популяциями лимфоцитов ПК и TILs зависел от пола пациентов. Возрастные изменения уровней NK- и CD8-T-клеток наблюдались главным образом у мужчин, а CD4Трег – у женщин.

Заключение. Полученные данные подтверждают выраженное супрессивное состояние локального иммунитета у больных РСОПР. Пол пациентов влияет на характер взаимосвязи CD4Трег с другими популяциями лимфоцитов ПК и TILs, а также на возрастные изменения в иммунной системе пациентов с РСОПР. Результаты данного исследования могут внести определенный вклад в обеспечение персонализированного лечения больных РСОПР с учетом различий в системном и локальном иммунитете и в иммунном ответе на опухоль у больных разного пола и возраста.

1. Dhanuthai K., Rojanawatsirivej S., Thosaporn W. et al. Oral cancer: a multicenter study. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2018;23(1):e23–e9. DOI: 10.4317/medoral.21999

2. Yokota T., Homma A., Kiyota N. et al. Head and neck cancer study group. Immunotherapy for squamous cell carcinoma of the head and neck. Jpn J Clin Oncol 2020;50(10):1089–96. DOI: 10.1093/jjco/hyaa139

3. Deng W.W., Li Y.C., Ma S.R. et al. Specific blockade CD73 alters the “exhausted” phenotype of T cells in head and neck squamous cell carcinoma. Int J Cancer 2018;143(6):1494–504. DOI: 10.1002/ijc.31534

4. Fenoglio D., Belgioia L., Parodi A. et al. Development of exhaustion and acquisition of regulatory function by infiltrating CD8+ CD28 – T Lymphocytes dictate clinical outcome in head and neck cancer. Cancers (Basel) 2021;13(9):2234. DOI: 10.3390/cancers13092234

5. Chen J., Yang J., Li H. Single-cell transcriptomics reveal the intratumoral landscape of infiltrated T-cell subpopulations in oral squamous cell carcinoma. Mol Oncol 2021;5(4):866–86. DOI: 10.1002/1878-0261.12910

6. Cohen E.E.W., Soulières D., Le Tourneau C. et al. KEYNOTE-040 investigators. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;393(10167):156–67. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31999-8

7. Johnson D.E., Burtness B., Leemans C.R. et al. Head and neck squamous cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2020;6(1):92. DOI: 10.1038/s41572-020-00224-3

8. Raskov H., Orhan A., Christensen J.P., Gögenur I. Cytotoxic CD8 + T cells in cancer and cancer immunotherapy. Br J Cancer 2021;124(2):359–67. DOI: 10.1038/s41416-020-01048-4

9. Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова А.А. и др. Многопараметровое исследование иммунофенотипа лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль у онкологических больных. Российский онкологический журнал 2016;21(1–2):51–4. DOI: 10.18821/1028-9984-2015-21-1-51-54

10. Заботина Т.Н., Черткова А.И., Циклаури В.Т. и др. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и инфильтрирующих опухоль у больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Иммунология 2019;40(3):10–9. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-13002

11. Заботина Т.Н., Черткова А.И., Борунова А.А. и др. Взаимосвязь субпопуляций лимфоцитов больных раком молочной железы с результатами лечения. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(3):25–33. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-25

12. Zhao Y., Shao Q., Peng G. Exhaustion and senescence: two crucial dysfunctional states of T cells in the tumor microenvironment. Cell Mol Immunol 2020;17(1):27–35. DOI: 10.1038/s41423-019-0344-8

13. Wherry E.J., Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 2015;15(8):486–99. DOI: 10.1038/nri3862

14. Davoodzadeh Gholami M., Kardar G.A., Saeedi Y. et al. Exhaustion of T lymphocytes in the tumor microenvironment: significance and effective mechanisms. Cell Immunol 2017;322:1–14. DOI: 10.1016/j.cellimm.2017.10.002

15. Yang F., Zeng Z., Li J., Ren X., Wei F. IM-3 and CEACAM1 are prognostic factors in head and neck squamous cell carcinoma. Front Mol Biosci 2021;8:619765. DOI: 10.3389/fmolb.2021.619765

16. Kurachi M. CD8(+) T cell exhaustion. Semin Immunopathol 2019;41(3):327–37. DOI: 10.1007/s00281-019-00744-5

17. Jiang W., He Y., He W. et al. Exhausted CD8 + T cells in the tumor immune microenvironment: new pathways to therapy. Front Immunol 2021;11:622509. DOI: 10.3389/fimmu.2020.622509

18. Zhang C., Liu Y. Targeting NK cell checkpoint receptors or molecules for cancer immunotherapy. Front Immunol 2020;11:1295. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01295

19. Penaloza-MacMaster P., Kamphorst A.O., Wieland A. et al. Interplay between regulatory T cells and PD-1 in modulating T cell exhaustion and viral control during chronic LCMV infection. J Exp Med 2014;211(9):1905–18. DOI: 10.1084/jem.20132577

20. Pawelec G. Does patient age influence anti-cancer immunity? Semin Immunopathol 2019;41(1):125–31. DOI: 10.1007/s00281-018-0697-6

21. Irelli A., Sirufo M.M., D’Ugo C. et al. Sex and gender influences on cancer immunotherapy response. Biomedicines 2020;8(7):232. DOI: 10.3390/biomedicines8070232

22. Henson S.M., Riddell N.E., Akbar A.N. Properties of end-stage human T cells defined by CD45RA re-expression. Curr Opin Immunol 2012;24(4):476–81. DOI: 10.1016/j.coi.2012.04.001

23. Mirandola L., Wade R., Verma R. et al. Sex-driven differences in immunological responses: challenges and opportunities for the immunotherapies of the third millennium. Int Rev Immunol 2015;34(2):134–42. DOI: 10.3109/08830185.2015.1018417

24. Gubbels Bupp M.R., Potluri T., Fink A.L., Klein S.L. The confluence of sex hormones and aging on immunity. Front Immunol 2018;9:1269. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01269

25. Capone I., Marchetti P., Ascierto P.A. et al. Sexual dimorphism of immune responses: a new perspective in cancer immunotherapy. Front Immunol 2018;9:552. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00552