Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета необходимо для реализации иммунного ответа на SARS-CoV-2. Врожденный иммунитет служит первой линией защиты организма быстрым и неспецифичным образом. Адаптивная иммунная реакция протекает медленнее, формируя специфический ответ на антигены. И врожденный, и адаптивный иммунный ответ имеют большое значение в патогенезе COVID-19. Изменение иммунного статуса, ведущее к нарушению иммунных реакций, ассоциируется с более тяжелым течением инфекционных заболеваний, в том числе COVID-19. У онкологических пациентов часто наблюдается иммуносупрессия как в результате переносимого заболевания, так и в результате проводимого лечения, и вследствие этого они подвержены большему риску тяжелого течения COVID-19.

В настоящем обзоре рассматриваются публикации, связанные с изучением иммунного ответа на коронавирусную инфекцию у онкологических пациентов, в частности получающих противоопухолевую иммунотерапию. Обсуждаются различные ретроспективные и проспективные исследования по оценке влияния инфекции SARS-CoV-2 на эффективность лечения и статус онкологических пациентов. Обнаружено, что в большей степени негативное влияние инфекции сказывается на пациентах, получающих химиотерапию, пациентах с гематобластозами, раком легких, метастатическими злокачественными новообразованиями и поздней стадией онкологического заболевания. Определенным фактором риска признан пожилой возраст – старше 65 лет.

На основе результатов изучения механизма действия иммунотерапии ингибиторами контрольных точек и иммунного ответа при коронавирусной инфекции предполагалось, что ингибиторы контрольных точек могут индуцировать иммунокомпетентность у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Существующие противоречивые данные пока не позволяют с уверенностью утверждать, что применение ингибиторов контрольных точек у онкологических больных вызывает повышенную заболеваемость инфекцией SARS-CoV-2 или повышенную смертность от COVID-19.

Требуется интенсификация экспериментальных и клинических исследований, чтобы определить роль противоопухолевой иммунотерапии в развитии COVID-19 у онкологических пациентов.

За короткий промежуток времени было разработано несколько типов вакцин против COVID-19. Однако именно группы риска по тяжелому течению COVID-19 (пожилые люди, лица с подавленным иммунитетом, такие как онкологические пациенты или пациенты после пересадки органов) хуже всего развивают адекватный иммунный ответ на вакцинацию. Поэтому для получения защитных реакций у данных групп следует применять вакцины на основе таких биомедицинских клеточных продуктов (БМКП), как дендритные клетки (ДК), нагруженные антигенами SARS-CoV-2 ex vivo в оптимальных условиях. В некоторых случаях, когда вакцинация не была проведена своевременно, а риск тяжелого заболевания велик, целесообразно немедленно предпринять меры для защиты организма от вируса, инфицировавшего организм.

Для подобного протективного действия могут использоваться другие БМКП – лимфоциты с химерным рецептором антигенов (chimeric antigen receptors, CAR). Такие рецепторы распознают антигены при помощи модифицированных доменов антител, то есть вне контекста молекул главного комплекса гистосовместимости. Поэтому возможно применение для экстренных нужд донорских эффекторных CAR-лимфоцитов, которые были заготовлены заранее. CAR-лимфоциты в настоящее время используются главным образом для противоопухолевой терапии. До 2020 г. велось достаточно ограниченное количество исследований противовирусных CAR-лимфоцитов. Однако пандемия COVID-19 привела к резкой интенсификации подобных работ. ДК, которые считаются наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками, тоже первоначально использовались в качестве противоопухолевых вакцин. Безопасность ДК-вакцин, их высокая эффективность в случае присутствия целевого антигена достаточно быстро привели к тому, что экспериментаторы стали пытаться применять ДК также в качестве терапевтического агента при хронических вирусных заболеваниях типа гепатитов B и C, вирусе иммунодефицита человека.

В настоящем обзоре суммируются данные о противовирусных БМКП, которые были разработаны к настоящему времени, особое внимание уделяется продуктам против COVID-19. Обсуждается, каким образом результаты предыдущих исследований могут быть применены для увеличения эффективности БМКП, направленных против COVID-19.

Введение. Раково-тестикулярные (РТ) гены экспрессируются в опухолевых клетках при многих онкологических заболеваниях, в том числе при раке эндометрия (РЭ). мРНК РТ-генов выявлена в крови больных с новообразованиями, что определяет перспективность использования мРНК РТ-генов в качестве опухолеассоциированных биомаркеров. В периферической крови больных РЭ экспрессия РТ-генов ранее не изучалась.

Цель исследования – оценка встречаемости мРНК принадлежащих разным семействам РТ-генов (MAGEA1-MAGEA6 (MAGEA(1–6)), SSX1, 2, 4, XAGE1, MAGEC1, NY-ESO1) в опухолевых очагах и периферической крови больных РЭ.

Материалы и методы. В работе использовали 52 образца опухолевых очагов и 54 образца цельной периферической крови пациенток 39–79 лет с диагнозом РЭ, проходивших лечение в клиниках Нижнего Новгорода, а также крови 30 здоровых добровольцев. В крови и опухолях с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией определяли частоту встречаемости мРНК 12 наименований РТ-генов.

Результаты. Показано, что мРНК тестированных РТ-генов обнаруживается при РЭ не только в опухолях, но и в цельной периферической крови больных. Чаще всего встречается мРНК MAGEA(1–6). При этом как в опухолях, так и в периферической крови больных обнаруживается высокая гетерогенность экспрессии РТ-генов. Выявлены случаи обнаружения мРНК MAGEA(1–6), SSX1, 2, 4, XAGE1, NY-ESO1, MAGEC1 в опухоли больных РЭ при отсутствии их детекции в периферической крови и наоборот. Суммарная частота встречаемости мРНК MAGEA(1–6), SSX1, 2, 4, XAGE1, NY-ESO1, MAGEC1 в опухолевых очагах составила 75,0 %, а в периферической крови – 44,6 %. Как и в опухолях, в большинстве образцов крови обнаруживалась экспрессия только одного РТ-гена. Лишь в отдельных случаях регистрировалась экспрессия 2 или 3 генов. Заметим, что во всех образцах крови здоровых добровольцев мРНК РТ-генов не обнаруживалась. Смешанная форма роста опухоли (экзофитная + эндофитная), рост по дну и стенкам матки, а также низкая степень дифференцировки опухолевых клеток характеризовались более высокой встречаемостью мРНК РТ-генов в крови и опухолях больных.

Заключение. При РЭ мРНК РТ-генов встречается в крови и опухолевых очагах больных. Более тяжелое течение РЭ сопровождается повышением частоты встречаемости мРНК РТ-генов.

Введение. Молекулярные подтипы рака молочной железы в настоящее время служат базисом для комбинированного лечения данного заболевания. Хорошо известно, что некоторые из них, например базальноподобный, являются чрезвычайно неблагоприятными даже при проведении современного лечения. Ранее нами была показана роль В-клеток костного мозга в прогнозе рака молочной железы. Взаимосвязь между этими параметрами (молекулярные подтипы и субпопуляции костномозговых лимфоцитов) до настоящего времени не анализировалась.

Цель исследования – изучить прогностическую роль молекулярных подтипов рака молочной железы в современной терапии и оценить взаимосвязь между этими подтипами и субпопуляционным составом лимфоцитов костного мозга пациенток.

Материалы и методы. Детальные исследования костного мозга проведены 107 больным, проходившим лечение в отделении опухолей молочных желез фГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в основном в период 2013–2016 гг. Распределение больных по молекулярным подтипам было следующим: люминальный А – 36 (33,6 %) больных, люминальный В HER2-отрицательный – 38 (35,5 %), люминальный В HER2-положительный – 15 (14 %), с гиперэкспрессией Erb-B2 – 5 (4,4 %), трижды негативный – 13 (12,1 %). Сопоставление молекулярных подтипов с иммунологическими показателями проведено для следующих субпопуляций костномозговых лимфоцитов: CD19⁺, CD19⁺CD10⁺, CD19⁺CD38⁺, CD19⁺CD5⁺. Информацию о продолжительности жизни больных получали путем персональных опросов или через бюро записи актов гражданского состояния, по возможности уточняя длительность жизни больных, периода без прогрессирования, безметастатического периода и т. д.

Результаты. Молекулярные подтипы рака молочной железы не были взаимосвязаны с общей выживаемостью больных, однако они влияли на безрецидивную выживаемость, выживаемость без прогрессирования и безметастатическую выживаемость с высокой степенью достоверности. Не установлено связи молекулярных подтипов рака молочной железы с субпопуляциями В-лимфоцитов костного мозга CD19, CD19⁺CD10⁺, CD19⁺CD38⁺. Связь молекулярных подтипов с уровнем В1-лимфоцитов костного мозга была близка к достоверной, а при сравнении трижды негативного подтипа с Erb-B2-гиперэкспрессирующим – достоверной (р = 0,039), причем наиболее низкая частота В1-лимфоцитов отмечена при трижды негативном подтипе.

Заключение. Молекулярные подтипы рака молочной железы различаются по прогнозу безрецидивной выживаемости, выживаемости без прогрессирования и безметастатической выживаемости. Наиболее неблагоприятным остается трижды негативный подтип. Молекулярные подтипы имеют определенную связь с иммунологическими субпопуляциями лимфоцитов костного мозга больных раком молочной железы: уровни В1-лимфоцитов наиболее высокие при Erb-B2-варианте и наиболее низкие при трижды негативном подварианте (р = 0,039).

Введение. Частота развития рака слизистой оболочки полости рта (РСОПР) выше у лиц старше 50 лет, а агрессивность течения заболевания выше у лиц младше 50 лет. В этом контексте представляет интерес выяснение механизмов иммунных нарушений, характерных для пациентов различных возрастных групп.

Цель исследования – провести сравнительное исследование системного и локального иммунитета у больных РСОПР, изучить взаимосвязь субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (ПК) и лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (tumor infiltrating lymphocytes, TILs), с полом и возрастом пациентов.

Материалы и методы. В исследование были включены пациенты в возрасте от 29 до 84 лет. Методом проточной цитометрии исследовали эффекторные и супрессорные популяции лимфоцитов ПК и TILs.

Результаты. У больных РСОПР в опухолевой ткани по сравнению с ПК было повышено процентное содержание CD3^-, CD3⁺CD4⁺- и CD3⁺CD8⁺-Т-клеток, регуляторных CD4⁺CD25⁺CD127^{low/ –}(CD4Трег) и CD8⁺CD11b^–CD28^– (CD8Трег) Т-лимфоцитов, а также CD4- и CD8⁺-Т-клеток, экспрессирующих коингибиторный рецептор PD-1. Уровни цитотоксических CD8⁺CD11b⁺CD28^–-Т-лимфоцитов и CD8⁺Perforin⁺-клеток, цитотоксический потенциал CD8-Т-клеток, процент NK-клеток, включая CD16⁺Perforin⁺-популяцию, в опухоли были ниже, чем в ПК. Характер взаимосвязи уровня CD4Трег с другими популяциями лимфоцитов ПК и TILs зависел от пола пациентов. Возрастные изменения уровней NK- и CD8-T-клеток наблюдались главным образом у мужчин, а CD4Трег – у женщин.

Заключение. Полученные данные подтверждают выраженное супрессивное состояние локального иммунитета у больных РСОПР. Пол пациентов влияет на характер взаимосвязи CD4Трег с другими популяциями лимфоцитов ПК и TILs, а также на возрастные изменения в иммунной системе пациентов с РСОПР. Результаты данного исследования могут внести определенный вклад в обеспечение персонализированного лечения больных РСОПР с учетом различий в системном и локальном иммунитете и в иммунном ответе на опухоль у больных разного пола и возраста.

Введение. Молекулы главного комплекса гистосовместимости изучаются при раке длительное время, но их клиническая значимость до сих пор вызывает полемику. Сообщается, что они могут иметь важное предиктивное значение в эффективности иммунотерапии. В этом контексте интерес представляет изучение HLA-иммунофенотипов опухоли, поскольку дополнительно раскрывает иммунобиологические особенности рака, что в дальнейшем может повлиять на подходы в лекарственной терапии рака молочной железы.

Цель исследования – оценить частоту HLA-иммунофенотипов рака молочной железы и их взаимосвязь с клинико-морфологическими признаками первичной опухоли.

Материалы и методы. В исследование включены 82 больные раком молочной железы, получавшие лечение в фГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. Иммунофенотипирование первичной опухоли выполнено иммуногистохимическим методом (иммунофлуоресцентного окрашивания) на криостатных срезах. Оценка реакции проводилась с помощью люминесцентного микроскопа ZEISS Axioscope 5 (Zeiss AG, Германия). В исследовании преобладали больные с IIB стадией – 54 %, IIА стадия выявлена в 5 % случаев, IIIA – в 12 % случаев, IIIB – в 21 %, IIIС – в 8 %. Инфильтративно-протоковый рак молочной железы диагностирован у 67 % больных (n = 55), инфильтративно-дольковый – в 22 % случаев (n = 18), другие виды составили 11,0 % (n = 9). Изучена частота иммунофенотипов в зависимости от клинических и морфологических характеристик рака молочной железы.

Результаты. При раке молочной железы HLA-бинегативный иммунофенотип (отсутствие экспрессии обеих детерминант HLA I, II) являлся преобладающим. Высокая частота данного фенотипа наблюдалась при стадии Т4 в сравнении с HLA-I⁺/HLA-DR⁺-фенотипом – 100 и 0 % соответственно (р = 0,042). При размерах первичной опухоли, соответствующих стадии Т4, также наблюдался иммунофенотип HLA-I⁺/HLA-DR^–. Отмечено, что частота встречаемости этого иммунофенотипа при IIIA стадии была выше в сравнении с HLA-I⁺/HLA-DR⁺-фенотипом – 60 и 40 % (р = 0,01). При опухолях, имеющих HLA-DR-негативный иммунофенотип, чаще наблюдались поражения лимфатических узлов, отсутствие экспрессии рецепторов к эстрогену. Опухоли с HLA-бинегативным иммунофенотипом в сравнении с группой опухолей с HLA-I⁺/HLA-DR⁺-фенотипом в 80 % наблюдений были рецептор-отрицательными (р = 0,022); аналогичные данные получены для HLA-I⁺/HLA-DR^–-иммунофенотипа (р = 0,037).

Заключение. По результатам анализа HLA-иммунофенотипов рака молочной железы HLA-бинегативный иммунофенотип оказался преобладающим. Вторым по частоте являлся иммунофенотип с отсутствием экспрессии молекул HLA-DR. Выявлена связь HLA-иммунофенотипов со стадией опухолевого процесса, размером первичной опухоли, статусом экспрессии рецепторов к эстрогену.

Введение. Лучевая терапия – один из основных способов лечения местно-распространенного рака прямой кишки, шейки матки и предстательной железы. Вследствие подведения высоких суммарных доз у пациентов возникают лучевые повреждения.

Цель исследования – определение частоты поздних лучевых повреждений, их влияния на общую выживаемость и качество жизни больных.

Материалы и методы. В исследование были включены 759 больных в возрасте 27–88 лет (324 мужчины и 435 женщин), получавших лечение в лечебных учреждениях Санкт-Петербурга и Ленинградской области; из них с диагнозом рака прямой кишки – 257 человек, рака шейки матки – 327, рака предстательной железы – 175. Облучение проводилось на линейных ускорителях и брахитерапевтических аппаратах. Качество жизни пациентов оценивали по опросным листам на основе опросного листа QLQ-30.

Результаты. По результатам исследования, общая токсичность составила 35,01 % у больных раком шейки матки, 10,4 % у больных раком прямой кишки и 7,6 % у больных раком предстательной железы. Общая 5- и 10-летняя выживаемость у пациентов с поздними осложнениями составила соответственно 46,3 и 16,5 % против 66,5 и 33,4 % у пациентов без поздних осложнений (р = 0,001). У пациентов с диагнозом рака прямой кишки качество жизни было достоверно выше, чем в других группах (р <0,05). Через 3–5 нед после окончания лучевой терапии больные сообщали о существенном ухудшении качества жизни.

Заключение. Поздние лучевые повреждения являются важным прогностическим фактором, влияющим на отдаленную выживаемость больных с диагнозами рака прямой кишки, шейки матки и предстательной железы. Доказано снижение качества жизни у пациентов, получавших облучение органов малого таза, через 3–5 нед после окончания лучевой терапии.

Введение. Со́лидные опухоли, формируя агрессивный фенотип, приобретают способность к инвазии и метастазированию, устойчивость к апоптозу. При этом их пролиферативная активность снижается, активируется ангиогенез. Роль триггерных молекул этих процессов могут играть тканевые метаболиты – 2-дезокси-D-рибоза и ее фосфорилированная форма (2-д-D-Риб-1-ф), а также пероксид водорода (Н₂О₂).

Цель исследования – изучить особенности активности ферментов обмена нуклеозидов и антиоксидантной системы в эпителиальных опухолях различной локализации.

Материалы и методы. Спектрофотометрически в гомогенатах опухолей были исследованы особенности активности ферментов метаболизма нуклеозидов (тимидинфосфорилазы, аденозиндезаминазы) и ферментов антиоксидантной системы – супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО). Параллельно проводили сравнительное морфологическое исследование тканей опухолей, иммуногистохимически определяли особенности экспрессии эпителиальных и мезенхимальных маркеров, маркера эндотелиоцитов.

Результаты. В карциномах немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), в со́лидных опухолях желудка и кишечника (аденокарциномах желудка и кишечника, далее – КЖК) установлено повышение активности тимидинфосфорилазы в среднем в 1,8 раза (р = 0,002) и аденозиндезаминазы (для НМРЛ в 1,7 раза, для КЖК в 1,9 раза; р = 0,001). Достоверных изменений активности СОД в опухолях не выявлено. Активность ГПО имела тенденцию к снижению в среднем в 1,3 раза (р = 0,01 для НМРЛ, р = 0,02 для КЖК). Кластерный анализ особенностей ферментативной активности исследуемых опухолей выявил ее неоднородность. На основании его результатов в каждой локализации были выделены по 2 кластера (или подгруппы). Во 2-х подгруппах НМРЛ и КЖК активность СОД в опухолях была выше, чем в контроле. При этом повышения активности ГПО в них не установлено. В этих же подгруппах наблюдалась тенденция к максимальному повышению фосфорилазной активности тимидинфосфорилазы (р = 0,045 для НМРЛ, р = 0,049 для КЖК). Следовательно, в опухолях НМРЛ и КЖК, выделенных во 2-е подгруппы, как Н₂О₂, так и 2-д-D-Риб-1-ф могли формироваться более интенсивно. Важно отметить, что именно в этих подгруппах чаще выявляли морфологические признаки опухолевой агрессии (снижение или утрату экспрессии маркера клеточно-клеточной адгезии, экспрессию мезенхимальных маркеров, активный ангиогенез).

Заключение. Эпителиальные опухоли изученных локализаций с индивидуальной высокой активностью тимидинфосфорилазы и СОД, и низкой активностью ГПО способны продуцировать как 2-д-D-Риб-1-ф, так и Н₂О₂. Это способствует кумулированию их эффектов по общим сигнальным путям, участвующим в опухолевой прогрессии.

В мае 2022 года исполнилось 70 лет доктору биологических наук, профессору Виктору Владимировичу Новикову, который долгое время входит в состав редколлегии «Российского биотерапевтического журнала».