HLA-мономорфные детерминанты первичной опухоли у больных раком молочной железы

Введение. Молекулы главного комплекса гистосовместимости изучаются при раке длительное время, но их клиническая значимость до сих пор вызывает полемику. Сообщается, что они могут иметь важное предиктивное значение в эффективности иммунотерапии. В этом контексте интерес представляет изучение HLA-иммунофенотипов опухоли, поскольку дополнительно раскрывает иммунобиологические особенности рака, что в дальнейшем может повлиять на подходы в лекарственной терапии рака молочной железы.

Цель исследования – оценить частоту HLA-иммунофенотипов рака молочной железы и их взаимосвязь с клинико-морфологическими признаками первичной опухоли.

Материалы и методы. В исследование включены 82 больные раком молочной железы, получавшие лечение в фГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. Иммунофенотипирование первичной опухоли выполнено иммуногистохимическим методом (иммунофлуоресцентного окрашивания) на криостатных срезах. Оценка реакции проводилась с помощью люминесцентного микроскопа ZEISS Axioscope 5 (Zeiss AG, Германия). В исследовании преобладали больные с IIB стадией – 54 %, IIА стадия выявлена в 5 % случаев, IIIA – в 12 % случаев, IIIB – в 21 %, IIIС – в 8 %. Инфильтративно-протоковый рак молочной железы диагностирован у 67 % больных (n = 55), инфильтративно-дольковый – в 22 % случаев (n = 18), другие виды составили 11,0 % (n = 9). Изучена частота иммунофенотипов в зависимости от клинических и морфологических характеристик рака молочной железы.

Результаты. При раке молочной железы HLA-бинегативный иммунофенотип (отсутствие экспрессии обеих детерминант HLA I, II) являлся преобладающим. Высокая частота данного фенотипа наблюдалась при стадии Т4 в сравнении с HLA-I⁺/HLA-DR⁺-фенотипом – 100 и 0 % соответственно (р = 0,042). При размерах первичной опухоли, соответствующих стадии Т4, также наблюдался иммунофенотип HLA-I⁺/HLA-DR^–. Отмечено, что частота встречаемости этого иммунофенотипа при IIIA стадии была выше в сравнении с HLA-I⁺/HLA-DR⁺-фенотипом – 60 и 40 % (р = 0,01). При опухолях, имеющих HLA-DR-негативный иммунофенотип, чаще наблюдались поражения лимфатических узлов, отсутствие экспрессии рецепторов к эстрогену. Опухоли с HLA-бинегативным иммунофенотипом в сравнении с группой опухолей с HLA-I⁺/HLA-DR⁺-фенотипом в 80 % наблюдений были рецептор-отрицательными (р = 0,022); аналогичные данные получены для HLA-I⁺/HLA-DR^–-иммунофенотипа (р = 0,037).

Заключение. По результатам анализа HLA-иммунофенотипов рака молочной железы HLA-бинегативный иммунофенотип оказался преобладающим. Вторым по частоте являлся иммунофенотип с отсутствием экспрессии молекул HLA-DR. Выявлена связь HLA-иммунофенотипов со стадией опухолевого процесса, размером первичной опухоли, статусом экспрессии рецепторов к эстрогену.

1. Global cancer statistics. IARC, 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf

2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

3. McCormack V., McKenzie F., Foerster M. et al. Breast cancer survival and survival gap apportionment in sub-Saharan Africa (ABC-DO): a prospective cohort study. Lancet Glob Health 2020;8(9):e1203–12. DOI: 10.1016/S2214-109X(20)30261-8

4. Sabbatino F., Liguori L., Polcaro G. et al. Role of human leukocyte antigen system as a predictive biomarker for check-point-based immunotherapy in cancer patients. Int J Mol Sci 2020;21(19):7295. DOI: 10.3390/ijms21197295

5. Shukla A., Cloutier M., Santharam A.M. et al. The MHC class-I transactivator NLRC5: implications to cancer immunology and potential applications to cancer immunotherapy. Int J Mol Sci 2021;22(4):1964. DOI: 10.3390/ijms22041964

6. Trowsdale J., Knight J.C. Major histocompatibility complex genomics and human disease. Annu Rev Genom Hum Genet 2013;14:301–23. DOI: 10.1146/annurev-genom-091212-153455

7. Blum J.S., Wearsch P.A., Cresswell P. Pathways of antigen processing. Annu Rev Immunol 2013;31:443–73. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-095910

8. Cabrera T., Maleno I., Collado A. et al. Analysis of HLA class I alterations in tumors: сhoosing a strategy based on known patterns of underlying molecular mechanisms. Tissue Antigens 2007;69(Suppl S1):264–8. DOI: 10.1111/j.1399-0039.2006.00777.x

9. Cai L., Michelakos T., Yamada T. et al. Defective HLA class I antigen processing machinery in cancer. Cancer Immunol Immunother 2018;67(6):999–1009. DOI: 10.1007/s00262-018-2131-2

10. Garrido F., Algarra I. MHC antigens and tumor escape from immune surveillance. Adv Cancer Res 2001;83:117–58. DOI: 10.1016/s0065-230x(01)83005-0

11. Pedersen M.H., Hood B.L., Beck H.C. et al. Downregulation of antigen presentation-associated pathway proteins is linked to poor outcome in triple-negative breast cancer patient tumors. Oncoimmunology 2017;6(5):e1305531. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1305531

12. Sinn B.V., Weber K.E., Schmitt W.D. et al. Human leucocyte antigen class I in hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: association with response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res 2019;21(1):142. DOI: 10.1186/s13058-019-1231-z

13. Webb E.S., Liu P., Baleeiro R. et al. Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. J Biomed Res 2018;32(5):317–26. DOI: 10.7555/JBR.31.20160168

14. Kametani Y., Ohno Y., Ohshima S. et al. Humanized mice as an effective evaluation system for peptide vaccines and immune checkpoint inhibitors. Int J Mol Sci 2019;20(24):6337. DOI: 10.3390/ijms20246337

15. Ashizawa T., Iizuka A., Nonomura C. et al. Antitumor effect of programmed death-1 (PD-1) blockade in humanized the NOG-MHC double knockout mouse. Clin Cancer Res 2017;23(1):149–58. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0122

16. Gettinger S., Choi J., Hastings K. et al. Impaired HLA class I antigen processing and presentation as a mechanism of acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2017;7(12):1420–35. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0593

17. Rodig S.J., Gusenleitner D., Jackson D.G. et al. MHC proteins confer differential sensitivity to CTLA-4 and PD-1 blockade in untreated metastatic melanoma. Sci Transl Med 2018;10(450):eaar3342. DOI: 10.1126/scitranslmed.aar3342

18. Енгай Д.А., Поддубная И.В., Тупицын Н.Н., Мечетнер Е.Б. Клинико-иммунологическое значение экспрессии MDR1/ PGP 170 при раке молочной железы. Опухоли репродуктивной системы 2008;3:41–3.

19. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы. Иммунология гемопоэза 2009;6(1):8–52.

20. Субботина А.В., Летягин В.П., Тупицын Н.Н. и др. Роль иммунофенотипирования рака молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии. Иммунология гемопоэза 2009;6(1):52–79.

21. Буров Д.А., Безнос О.А., Воротников И.К. и др. Клиническое значение экспрессии молекул гистосовместимости на клетках рака молочной железы. Иммунология гемопоэза 2016;14(2):33–53.

22. Рябчиков Д.А., Безнос О.А., Дудина И.А. и др. Диссеминированные опухолевые клетки у пациентов с люминальным раком молочной железы. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(1):53–7. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-1-53-57

23. Cardoso F., Spence D., Mertzet S. et al. Global analysis of advanced/metastatic breast cancer: decade report (2005–2015). Breast 2018;39:131–8. DOI: 10.1016/j.breast.2018.03.002

24. Park I.A., Hwang S.-H., Song I.H. et al. Expression of the MHC class II in triple-negative breast cancer is associated with tumor-infiltrating lymphocytes and interferon signaling. PLoS One 2017;12(8):e0182786. DOI: 10.1371/journal.pone.0182786

25. Axelrod M.L., Cook R.S., Johnson D.B., Balko J.M. Biological consequences of MHC-II expression by tumor cells in cancer. Clin Cancer Res 2019;25(8):2392–402. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3200