Особенности активности ферментов обмена нуклеозидов и антиоксидантной системы в со́лидных опухолях

Введение. Со́лидные опухоли, формируя агрессивный фенотип, приобретают способность к инвазии и метастазированию, устойчивость к апоптозу. При этом их пролиферативная активность снижается, активируется ангиогенез. Роль триггерных молекул этих процессов могут играть тканевые метаболиты – 2-дезокси-D-рибоза и ее фосфорилированная форма (2-д-D-Риб-1-ф), а также пероксид водорода (Н₂О₂).

Цель исследования – изучить особенности активности ферментов обмена нуклеозидов и антиоксидантной системы в эпителиальных опухолях различной локализации.

Материалы и методы. Спектрофотометрически в гомогенатах опухолей были исследованы особенности активности ферментов метаболизма нуклеозидов (тимидинфосфорилазы, аденозиндезаминазы) и ферментов антиоксидантной системы – супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО). Параллельно проводили сравнительное морфологическое исследование тканей опухолей, иммуногистохимически определяли особенности экспрессии эпителиальных и мезенхимальных маркеров, маркера эндотелиоцитов.

Результаты. В карциномах немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), в со́лидных опухолях желудка и кишечника (аденокарциномах желудка и кишечника, далее – КЖК) установлено повышение активности тимидинфосфорилазы в среднем в 1,8 раза (р = 0,002) и аденозиндезаминазы (для НМРЛ в 1,7 раза, для КЖК в 1,9 раза; р = 0,001). Достоверных изменений активности СОД в опухолях не выявлено. Активность ГПО имела тенденцию к снижению в среднем в 1,3 раза (р = 0,01 для НМРЛ, р = 0,02 для КЖК). Кластерный анализ особенностей ферментативной активности исследуемых опухолей выявил ее неоднородность. На основании его результатов в каждой локализации были выделены по 2 кластера (или подгруппы). Во 2-х подгруппах НМРЛ и КЖК активность СОД в опухолях была выше, чем в контроле. При этом повышения активности ГПО в них не установлено. В этих же подгруппах наблюдалась тенденция к максимальному повышению фосфорилазной активности тимидинфосфорилазы (р = 0,045 для НМРЛ, р = 0,049 для КЖК). Следовательно, в опухолях НМРЛ и КЖК, выделенных во 2-е подгруппы, как Н₂О₂, так и 2-д-D-Риб-1-ф могли формироваться более интенсивно. Важно отметить, что именно в этих подгруппах чаще выявляли морфологические признаки опухолевой агрессии (снижение или утрату экспрессии маркера клеточно-клеточной адгезии, экспрессию мезенхимальных маркеров, активный ангиогенез).

Заключение. Эпителиальные опухоли изученных локализаций с индивидуальной высокой активностью тимидинфосфорилазы и СОД, и низкой активностью ГПО способны продуцировать как 2-д-D-Риб-1-ф, так и Н₂О₂. Это способствует кумулированию их эффектов по общим сигнальным путям, участвующим в опухолевой прогрессии.

1. Лыжко Н.А. Молекулярно-генетические механизмы инициации, промоции и прогрессии опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(4):7–17. DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-4-7-17

2. Vasilenko I.V., Kondratyk R.B., Grekov I.S., Yarkov A.M. Epithelial-mesenchymal transition in main types of gastric carcinoma. Clin Exp Morphol 2021;10(2):13–20. DOI: 10.31088/CEM2021.10.2.13–20

3. Zeng J., Li M., Xu J.-Y. et al. Aberrant ROS mediate cell cycle and motility in colorectal cancer cells through an oncogenic CXCL14 signaling pathway. Front Pharmacol 2021;12:764015. DOI: 10.3389/fphar.2021.764015

4. Vara D., Watt J.M., Fortunato T.M. et al. Direct activation of NADPH oxidase 2 by 2-deoxyribose-1-phosphate triggers nuclear factor kappa B-dependent angiogenesis. Antioxid Redox Signal 2018;28(2):110–30. DOI: 10.1089/ars.2016.6869

5. Kumari S., Badana A.K., G M.M. et al. Reactive oxygen species: a key constituent in cancer survival. Biomark Insights 2018;13:1–9. DOI: 10.1177/1177271918755391

6. Tabata S., Yamamoto M., Goto H. et al. Thymidine catabolism promotes NADPH oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) signalling in KB and Yumoto cells. Sci Rep 2018;8(1):6760. DOI: 10.1038/s41598-018-25189-y

7. Snezhkina A.V., Kudryavtseva A.V., Kardymon O.L. et al. ROS generation and antioxidant defense systems in normal and malignant cells. Oxid Med Cell Longev 2019:6175804. DOI: 10.1155/2019/6175804

8. Furukawa T., Tabata S., Yamamoto M. et al. Thymidine phosphorylase in cancer aggressiveness and chemoresistance. Pharmacol Res 2018;132:15–20. DOI: 10.1016/j.phrs.2018.03.019

9. Борзенко Б.Г., Федорова А.А., Бакурова Е.М., Богатырева Е.В. Свойства и функции белка TP/PD-ECGF – фермента и фактора ангиогенеза в норме и при неопластической патологии. Вопросы онкологии 2021;67(6):746–54. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-6-746-754

10. Zuikov S.A., Borzenko B.G., Shatova O.P. et al. Correlation of nucleotides and carbohydrates metabolism with pro-oxidant and antioxidant systems of erythrocytes depending on age in patients with colorectal cancer. Exp Oncol 2014;36(2):117–20.

11. Бакурова Е.М. Взаимосвязь активности тимидинфосфорилазы с индивидуальными особенностями пролиферации и ангиогенеза опухолей основных локализаций. Новообразование 2017;16(1):69–72.

12. Li W., Cao L., Han L. et al. Superoxide dismutase promotes the epithelial-mesenchymal transition of pancreatic cancer cells via activation of the H2O2 /ERK/NF-κB axis. Int J Oncol 2015;46(6):2613–20. DOI: 10.3892/ijo.2015.2938

13. Волкова Л.В., Шушвал М.С. Морфологическая характеристика выявленных фоновых патологических процессов в слизистой оболочке, прилежащей к опухолевому узлу, при раке желудка кишечного типа. Клиническая и экспериментальная морфология 2022;11(1):5–15. DOI: 10.31088/CEM2022.11.1.5-15.

14. Кондратюк Р.Б., Греков И.С., Ярков А.М. и др. Роль эпителиально-мезенхимальной трансформации в раках различной локализации (часть 1). Новообразование 2021;13(2):91–5.