Солюбилизация производного 3-гидроксихиназолина, обладающего противоопухолевой активностью

Введение. Повышение растворимости новых фармакологически активных субстанций – одна из главных задач фармации. Эта задача становится еще более актуальной в области создания лекарственных форм для труднорастворимых веществ с новым механизмом действия, как в случае с производными 3-гидроксихиназолина, показавшими в опытах in vitro способность активировать гибель опухолевых клеток по типу ферроптоза. К таковым относится и OVF-009 – оригинальная отечественная субстанция. В связи с высокой липофильностью данного соединения предложена технология его солюбилизации с применением модифицированного касторового масла (Kolliphor® ELP, BASF, Германия), разрешенного для парентерального применения.

Цель исследования – создать модель лекарственной формы для нового гидрофобного производного хиназолина с целью оценки в дальнейшем спектра его противоопухолевой активности в опытах in vivo.

Материалы и методы. Субстанция OVF-009, Kolliphor® ELP, этанол 95 %, Kollidon 17 PF (BASF, Германия), гидроксид натрия, фосфатный буфер, вода для инъекций; спонтанное мицеллообразование, ультразвук, потенциометрия, динамическое светорассеяние, электрофоретический метод, метод вискозиметрии и др.

Результаты. В ходе проведения работы рассмотрены основные свойства мицеллообразующего солюбилизатора Kolliphor® ELP и его водных растворов; получены 10 модельных растворов OVF-009 на основе только Kolliphor® ELP и с добавлением этанола и Kollidon 17PF в различных концентрациях; качество полученных составов оценено по параметрам внешнего вида, прозрачности раствора, рН, стабильности во времени и переносимости лабораторными животными. В результате выбраны 2 состава, приготовленные на фосфатном буфере: состав № 5, который содержит 10 % Kolliphor® ELP и дополнительно 10 % Kollidon 17PF, и состав № 8, в котором, помимо основного солюбилизатора, добавлены 10 % этанола и 16 % Kollidon 17PF. Оба состава имеют нейтральный рН, хранятся на протяжении 24 ч и удовлетворительно переносятся лабораторными животными.

Заключение. Выбранные модельные составы для солюбилизации субстанции OVF-009 на основе Kolliphor® ELP позволили обеспечить концентрацию действующего вещества в растворе, пригодную для проведения в дальнейшем биологических экспериментов на животных.

1. Dixon S.J., Stockwell В.R. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell 2012;49:1060–72. DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.042

2. Tang D., Kroemer G. Ferroptosis. Curr Biol 2020;30(21):1292– 97. DOI: 10.1016/j.cub.2020.09.068

3. Zhang C., Liu X., Chen S.J.Y. et al. Ferroptosis in cancer therapy: a novel approach to reversing drug resistance. Mol Cancer 2022;21(1):47. DOI: 10.1186/s12943-022-01530-y

4. Борисова Л.М., Голубева И.С., Киселева М.П. Молекулярные характеристики ферроптоза. Сибирский медицинский журнал (Иркутск) 2019;3:11–6. DOI: 10.34673/ismu.2020.49.16.002

5. Борисова Л.М., Осипов В.Н., Гусев Д.В. и др. Производное 3-гидроксихиназолина, аналог эрастина, индуцирует ферроптоз в метастатических клетках меланомы. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(1):67–73. DOI: 0.17650/1726-9784-2021-20-1-67-73

6. Борисова Л.М., Осипов В.Н., Голубева И.С. и др. Производные 3-гидроксихиназолина, аналоги эрастина, индуцируют ферроптоз в клетках карциномы молочной железы. Успехи молекулярной онкологии 2022;9(1):48–56. DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-1-48-56

7. Вартанян А.А., Осипов В.Н., Хоченков Д.А. и др. Производные хиназолина, индуцирующие ферроптоз в метастатических клетках меланомы и рака толстой кишки. Патент Рос. Федерация № 2722308 C1 от 28.05.2020.

8. Viswanathan V.S., Ryan M.J., Dhruv H.D. et al. Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipid peroxidase pathway. Nature 2017;547(7664):453–7. DOI: 10.1038/nature23007

9. Cao J., Chen X., Jiang L. et al. DJ-1 suppresses ferroptosis through preserving the activity of S-adenosyl homocysteine hydrolase. Nat Commun 2020;11(1):1251. DOI: 10.1038/s41467-020-15109-y

10. Oborotova N.A., Sanarova E.V. Role of new pharmaceutical technologies in enhancing the selectivity of antitumor drugs. Zhurnal obshchei khimii = Russian Journal of General Chemistry 2013;83(12):2541–7. DOI: 10.1134/S1070363213120529

11. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Оборотова Н.А. и др. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств 2016;2(15):52–9.

12. Plotnikova E.A., Stramova V.O., Morozova N.B. et al. Solubilization of hydrophobic bacteriochlorin-based photosensitizers in micelles of surfactants. Biomedical Photonics 2019;8(1):18–23. DOI: 10.24931/2413-9432-2019-8-1-18-23

13. Liu L., Liang Z., Zhou Y. et al. Effect of amphotericin B on the thermodynamic stability, aggregation state, hemolysis and antifungal activity of amphotericin B-nonionic surfactant micellar system. J Mol Liq 2023;376(4):121486. DOI: 10.1016/j.molliq.2023.121486

14. Кречетов С.П., Масленникова М.С., Соловьева Н.Л., Краснюк И.И. Обоснование оптимального состава композиций ресвератрола с солюбилизаторами. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(3):57–65. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-57-65

15. Sanarova E.V., Lantsova A.V., Nikolaeva L.L. et al. Using polysorbates to create parenteral dosage forms of hydrophobic substances (A review). Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal 2022;56(7):974–8. DOI: 10.1007/s11094-022-02735-7

16. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола – ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):25–32.

17. Санарова Е.В., Полозкова А.П., Меерович И.Г. и др. Количественное определение тиосенса в новой липосомальной лекарственной форме. Химико-фармацевтический журнал 2012;46(6):54–6.

18. Reinjes T. Solubility enhancement with BASF pharma polymers (Solubilizer Compendium). BASF, 2011; 128 p.

19. Szymczyk K., Szaniawska M., Krawczyk J. Temperature effect on the adsorption and volumetric properties of aqueous solutions of Kolliphor® ELP. Molecules 2020;25:743. DOI: 10.3390/molecules25030743