Роль полиморфных маркеров генов матриксных металлопротеиназ в опухолевой прогрессии рака молочной железы

Цель исследования – обобщение актуальных представлений о патогенетике рака молочной железы (РМЖ) с позиций вовлеченности генов – кандидатов матриксных металлопротеиназ (MMPs) и их клинико-патологического значения.

Материалы и методы. Поиск источников по теме работы осуществляли в системах PubMed, Medline, Cochrane Library, eLibrary, NHGRI-EBI Catalog of GwAS. За период с января 2004 г. по декабрь 2022 г. найдено 158 публикаций, посвященных изучению роли MMPs в развитии РМЖ. Поисковые запросы включали данные об ассоциациях различных локусов MMPs с формированием и течением РМЖ. В настоящий обзор включены 60 работ из общей выборки. Критериями включения источников являлись данные полногеномных ассоциативных исследований (GwAS), ассоциативных исследований, выполненных на репрезентативных выборках больных, с необходимой мощностью исследования. Включали данные, характеризующие клинико-патологическое значение (связь с молекулярным подтипом РМЖ, выживаемостью и прогнозом заболевания, риском метастазирования и степенью злокачественности) полиморфных маркеров MMPs. Исключены данные ассоциативных исследований генов MMPs с развитием злокачественных новообразований молочной железы, морфологически не являющихся карциномами, выполненные на малочисленных (не репрезентативных) выборках групп больных и контроля.

Результаты. Клиническая картина РМЖ, особенности лечения, а также выживаемость больных зависят от взаимодействия разнообразных факторов риска, в том числе и генетических. Связь полиморфизмов генов ММРs с РМЖ активно изучается. Наиболее хорошо изученными являются полиморфизмы генов MMP1 (rs1799750), MMP2 (rs243865), MMP9 (rs3918242, rs17576, rs2250889, rs3787268), для которых продемонстрирована связь с развитием РМЖ, метастазированием и выживаемостью. В значительной степени однозначные данные литературы о связи с РМЖ (риском развития заболевания, степенью злокачественности карцином, регионарным и отдаленным метастазированием, снижением выживаемости больных) представлены для полиморфных вариантов 2G rs1799750 MMP1, Т rs3918242 MMP9, G rs17576 MMP9, G rs2250889 MMP9 (факторы риска) и Т rs243865 MMP2 (протективный фактор). Наряду с этим по большинству других полиморфизмов MMPs (rs3787268 MMP9, rs1940475 MMP8 и др.) данные малочисленны, а также нередко не согласуются между собой.

Заключение. Продолжение исследований по изучению связи полиморфизма генов MMPs с РМЖ с целью расширения экспериментальных данных по этому вопросу является важной научно-практической задачей и позволит выработать «однозначные» представления об их влиянии на течение и прогноз заболевания.

1. Gradishar W.J., Anderson B.O., Blair S.L. et al. National Comprehensive Cancer Network Breast Cancer Panel. Breast cancer version 3.2014. J Natl Compr Canc Netw 2014;12(4):542–90. DOI: 10.6004/jnccn.2014.0058

2. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I. et al. Cancer statistics for the year 2020: An overview. Int J Cancer 2021;149:778–789. DOI: 10.1002/ijc.33588

3. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

4. Пасенов К.Н. Особенности ассоциаций SHBG-связанных генов с раком молочной железы у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности и мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(1):69–88. DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-4

5. Здравоохранение в России. 2021: Стат. сб. / Росстат. М., 2021: 171 с.

6. Злокачественные новообразования в России в 2022 г. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой, И.В. Лисичниковой. М., 2023: 275 с.

7. Lilyquist J., Ruddy K.J., Vachon C.M., Couch F.J. Common genetic variation and breast cancer risk-past, present, and future. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2018;27(4):380–94. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-17-1144

8. Michailidou K., Lindström S., Dennis J. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature 2017;551(7678):92–4. DOI:10.1038/nature24284

9. Möller S., Mucci L.A., Harris J.R. et al. The heritability of breast cancer among women in the Nordic twin study of cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(1):145–50. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0913

10. Dofara S.G., Chan S.L., Diorio C. Gene polymorphisms and circulating levels of MMP-2 and MMP-9: A review of their role in breast cancer risk. Anticancer Res 2020;40(7):3619–31. DOI: 10.21873/anticanres.14351

11. Przybylowska K., Kluczna A., Zadrozny M. et al. Polymorphisms of the promoter regions of matrix metalloproteinases genes MMP-1 and MMP-9 in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006;95(1):65–72. DOI: 10.1007/s10549-005-9042-6

12. Slattery M.L., John E., Torres-Mejia G. et al. Matrix metalloproteinase genes are associated with breast cancer risk and survival: The breast cancer health disparities study. PLoS One 2013;8(5):e63165. DOI: 10.1371/journal.pone.0063165

13. Zhang X., Jin G., Li J., Zhang L. Association between four MMP-9 polymorphisms and breast cancer risk: A meta-analysis. Med Sci Monit 2015;21:1115–23. DOI: 10.12659/MSM.893890

14. Xu T., Zhang S., Qiu D. et al. Association between matrix metalloproteinase 9 polymorphisms and breast cancer risk: An updated meta-analysis and trial sequential analysis. Gene 2020;759:144972. DOI: 10.1016/j.gene.2020.144972

15. Radisky E.S., Radisky D.C. Matrix metalloproteinases as breast cancer drivers and therapeutic targets. Front Biosci (Landmark Ed) 2015;20(7):1144–63. DOI: 10.2741/4364

16. Eiro N., Gonzalez L.O., Fraile M. et al. Breast cancer tumor stroma: Cellular components, phenotypic heterogeneity, intercellular communication, prognostic implications and therapeutic opportunities. Cancers 2019;11(5):664. DOI: 10.3390/cancers11050664

17. Baker E.A., Stephenson T.J., Reed M.W.R., Brown N.J. Expression of proteinases and inhibitors in human breast cancer progression and survival. Mol Pathol 2002;55(5):300–4. DOI: 10.1136/mp.55.5.300

18. Ben Néjima D., Ben Zarkouna Y., Gammoudi A. et al. H. Prognostic impact of polymorphism of matrix metalloproteinase-2 and metalloproteinase tissue inhibitor-2 promoters in breast cancer in Tunisia: Case-control study. Tumor Biol 2015;36(5): 3815–22. DOI: 10.1007/s13277-014-3023-5

19. Oliveira V.A., Chagas D.C., Amorim J.R. et al. Association between matrix metalloproteinase-9 gene polymorphism and breast cancer in Brazilian women. Clinics 2020;75:e1762. DOI: 10.6061/clinics/2020/e1762

20. Wang K., Zhou Y., Li G. et al. MMP8 and MMP9 gene polymorphisms were associated with breast cancer risk in a Chinese Han population. Sci Rep 2018 ;8(1):13422. DOI: 10.1038/s41598-018-31664-3

21. Białkowska K., Marciniak W., Muszyńska M. et al. Polymorphisms in MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-13 and MT2A do not contribute to breast, lung and colon cancer risk in polish population. Hered Cancer Clin Pract 2020;18:16. DOI: 10.1186/s13053-020-00147-w

22. Sui J., Huang J., Zhang Y. The MMP-1 gene rs1799750 polymorphism is associated with breast cancer risk. Genet Test Mol Biomarkers 2021;25(7):496–503. DOI: 10.1089/gtmb.2021.0016

23. Pavlova N., Demin S., Churnosov M. et al. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms are associated with breast cancer in the Caucasian women of Russia. Int J Mol Sci 2022;23(20):12638. DOI: 10.3390/ijms232012638

24. Pavlova N., Demin S., Churnosov M. et al. The modifying effect of obesity on the association of matrix metalloproteinase gene polymorphisms with breast cancer risk. Biomedicines 2022;10(10):2617. DOI: 10.3390/biomedicines10102617

25. Павлова Н.В., Орлова В.С., Батлуцкая И.В. и др. Роль высокопенетрантных мутаций в генах BRCA1 и CHEK2 в характере ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с раком молочной железы. Научные результаты биомедицинских исследований 2022;8(2):180–97. DOI: 10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-4

26. Beeghly-Fadiel A., Cai Q., Lu W. et al. No association between matrix metalloproteinase-1 or matrix metalloproteinase-3 polymorphisms and breast cancer susceptibility: A report from the Shanghai Breast Cancer Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18(4):1324–7. DOI: 10.1158/1055-9965. EPI-09-0046

27. Liu D., Guo H., Li Y. et al. Association between polymorphisms in the promoter regions of matrix metalloproteinases (MMPs) and risk of cancer metastasis: A meta-analysis. PLoS One 2012;7(2): e31251. DOI: 10.1371/journal.pone.0031251

28. Fu F., Wang C., Chen L.M. et al. The influence of functional polymorphisms in matrix metalloproteinase 9 on survival of breast cancer patients in a Chinese population. DNA and Cell Biology 2013;32(5):274–82. DOI: 10.1089/dna.2012.1928

29. Habel A.F., Ghali R.M., Bouaziz H. et al. Common matrix metalloproteinase-2 gene variants and altered susceptibility to breast cancer and associated features in Tunisian women. Tumour Biol 2019;41(4):1010428319845749. DOI: 10.1177/1010428319845749

30. Bartnykaitė A., Savukaitytė A., Bekampytė J. et al. The role of matrix metalloproteinase single-nucleotide polymorphisms in the clinico-pathological properties of breast cancer. Biomedicines 2022; 10(8):1891. DOI: 10.3390/biomedicines10081891

31. Шевченко А.В., Коненков В.И., Гарбуков Е.Ю., Стахеева М.Н. Ассоциированность полиморфизма в промоторных участках генов металлопротеиназ (MMP2, MMP3, MMP9) с вариантами клинического течения рака молочной железы у женщин России. Вопросы онкологии 2014;60(5):630–35.

32. Павлова Н.В., Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Особенности ассоциаций полиморфных локусов генов матриксных металлопротеиназ с различными молекулярно-биологическими подтипами рака молочной железы. Гинекология 2022;24(5):393–8. DOI: 10.26442/20795696.2022.5.201808

33. Pharoah P.D., Tyrer J., Dunning A.M. et al. Association between common variation in 120 candidate genes and breast cancer risk. PLoS Genetics 2007;3(3):e42. DOI: 10.1371/journal.pgen.0030042

34. Decock J., Long J.R., Laxton R.C. et al. Association of matrix metalloproteinase-8 gene variation with breast cancer prognosis. Cancer Research 2007;67(21):10214–21. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1683

35. Mavaddat N., Dunning A.M., Ponder B.A. et al. Common genetic variation in candidate genes and susceptibility to subtypes of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18(1):255–9. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0704

36. Biondi M.L., Turri O., Leviti S. et al. MMP1 and MMP3 polymorphisms in promoter regions and cancer. Clin Chem 2000;46:2023–4. PMID: 11106348

37. Ghilardi G., Biondi M.L., Erario M. et al. Colorectal carcinoma susceptibility and metastases are associated with matrix metalloproteinase-7 promoter polymorphisms. Clin Chem 2003;49(11):1940–2. DOI: 10.1373/clinchem.2003.018911

38. Hughes S., Agbaje O., Bowen R.L. et al. Matrix metalloproteinase single-nucleotide polymorphisms and haplotypes predict breast cancer progression. Clin Cancer Res 2007;13(22 Pt. 1):6673–80. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0884

39. McColgan P., Sharma P. Polymorphisms of matrix metalloproteinases 1, 2, 3 and 9 and susceptibility to lung, breast and colorectal cancer in over 30,000 subjects. Int J Cancer 2009;125(6):1473–8. DOI: 10.1002/ijc.24441

40. Zhou P., Du L.F., Lu G.Q. et al. Current evidence on the relationship between four polymorphisms in the matrix metalloproteinases (MMP) gene and breast cancer risk: A meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2011;127(3):813–8. DOI: 10.1007/s10549-010-1294-0

41. Su C.H., Lane H.Y., Hsiao C.L. et al. Matrix metalloproteinase-1 genetic polymorphism in breast cancer in Taiwanese. Anticancer Res 2016;36(7):3341–5. PMID: 27354592

42. Padala C., Tupurani M.A., Puranam K. et al. Synergistic effect of collagenase-1 (MMP1), stromelysin-1 (MMP3) and gelatinase-B (MMP9) gene polymorphisms in breast cancer. PLoS One 2017;12(9):e0184448. DOI: 10.1371/journal.pone.0184448

43. Hsiao C.L., Liu L.C., Shih T.C. et al. The association of matrix metalloproteinase-1 promoter polymorphisms with breast cancer. In Vivo 2018; 32:487–91. DOI: 10.21873/invivo.11265

44. Balkhi S., Mashayekhi F., Salehzadeh A., Saedi H.S. Matrix metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-3 gene variations affect MMP-1 and -3 serum concentration and associates with breast cancer. Mol Biol Rep 2020;47(12):9637–44. DOI: 10.1007/s11033-020-05962-x

45. Grieu F., Li W.Q., Iacopetta B.J. Genetic polymorphisms in the MMP-2 and MMP-9 genes and breast cancer phenotype. Breast Cancer Res Treat 2004; 88(3):197–204. DOI: 10.1007/s10549-004-0595-6

46. Lei H., Hemminki K., Altieri A. et al. Promoter polymorphisms in matrix metalloproteinases and their inhibitors: few associations with breast cancer susceptibility and progression. Breast Cancer Res Treat 2007;103(1):61–9. DOI: 10.1007/s10549-006-9345-2

47. Roehe A.V., Frazzon A.P.G., Agnes G. et al. Detection of polymorphisms in the promoters of matrix metalloproteinases 2 and 9 genes in breast cancer in South Brazil: preliminary results. Breast Cancer Res Treat 2007;102(1):123–4. DOI: 10.1007/s10549-006-9273-1

48. Delgado-Enciso I., Cepeda-Lopez F.R., Monrroy-Guizar E.A. et al. Matrix metalloproteinase-2 promoter polymorphism is associated with breast cancer in a Mexican population. Gynecol Obstet Investig 2007;65(1):68–72. DOI: 10.1159/000108282

49. Saeed H.M., Alanazi M.S., Alshahrani O. et al. Matrix metalloproteinase-2 C(-1306)T promoter polymorphism and breast cancer risk in the Saudi population. Acta Biochim Pol 2013;60(3):405–9. PMID: 24051440

50. Zagouri F., Sergentanis T.N., Gazouli, M. et al. MMP-2 -1306C>T polymorphism in breast cancer: A case-control study in a South European population. Mol Biol Rep 2013;40(8):5035–40. DOI: 10.1007/s11033-013-2604-5

51. Ledwoń J., Hennig E.E., Maryan N. et al. Common low-penetrance risk variants associated with breast cancer in Polish women. BMC Cancer 2013;13:510. DOI: 10.1186/1471-2407-13-510

52. Yang L., Li N., Wang, S. et al. Lack of association between the matrix metalloproteinase-2 -1306C>T polymorphism and breast cancer susceptibility: A meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15(12):4823–7. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.12.4823

53. Manshadi Z.D., Hamid M., Kosari F. et al. The Relationship between matrix metalloproteinase gene polymorphisms and tumor type, tumor size, and metastasis in women with breast cancer in Central Iran. Middle East J Cancer 2018; 9(2):123–31.

54. Ou Y.X., Bi R. Meta-analysis on the relationship between the SNP of MMP-2-1306 C>T and susceptibility to breast cancer. Eur Rev Med Pharmacl Sci 2020;24(3):1264–70. DOI: 10.26355/eurrev_202002_20181

55. Sadeghi M., Motovali Bashi M., Hojati Z. MMP-9 promoter polymorphism associated with tumor progression of breast cancer in Iranian population. Int J Integr Biology 2009;6:33–7.

56. Chiranjeevi P., Spurthi K.M., Rani N.S. et al. Gelatinase B (-1562C/T) polymorphism in tumor progression and invasion of breast cancer. Tumor Biol 2013;35(2):1351–6. DOI: 10.1007/s13277-013-1181-5

57. Rahimi Z., Yari K., Rahimi Z. Matrix metalloproteinase-9-1562 T allele and its combination with MMP-2 -735 C allele are risk factors for breast cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2015;16:1175–9. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.3.1175

58. AbdRaboh N.R., Bayoumi F.A. Gene polymorphism of matrix metalloproteinases 3 and 9 in breast cancer. Gene Rep 2016;5:151–6. DOI: 10.1016/j.genrep.2016.10.007

59. Felizi R.T., Veiga M.G., Filho I.C. et al. Association between matrix metallopeptidase 9 polymorphism and breast cancer risk. Rev Bras Ginecol Obstet 2018;40:620–4. DOI: 10.1055/s-0038-1673366

60. Chahil J.K., Munretnam K., Samsudin N. et al. Genetic polymorphisms associated with breast cancer in malaysian cohort. Indian J Clin Biochem 2015;30(2):134–9. DOI: 10.1007/s12291-013-0414-0