Цель исследования – обобщение актуальных представлений о патогенетике рака молочной железы (РМЖ) с позиций вовлеченности генов – кандидатов матриксных металлопротеиназ (MMPs) и их клинико-патологического значения.

Материалы и методы. Поиск источников по теме работы осуществляли в системах PubMed, Medline, Cochrane Library, eLibrary, NHGRI-EBI Catalog of GwAS. За период с января 2004 г. по декабрь 2022 г. найдено 158 публикаций, посвященных изучению роли MMPs в развитии РМЖ. Поисковые запросы включали данные об ассоциациях различных локусов MMPs с формированием и течением РМЖ. В настоящий обзор включены 60 работ из общей выборки. Критериями включения источников являлись данные полногеномных ассоциативных исследований (GwAS), ассоциативных исследований, выполненных на репрезентативных выборках больных, с необходимой мощностью исследования. Включали данные, характеризующие клинико-патологическое значение (связь с молекулярным подтипом РМЖ, выживаемостью и прогнозом заболевания, риском метастазирования и степенью злокачественности) полиморфных маркеров MMPs. Исключены данные ассоциативных исследований генов MMPs с развитием злокачественных новообразований молочной железы, морфологически не являющихся карциномами, выполненные на малочисленных (не репрезентативных) выборках групп больных и контроля.

Результаты. Клиническая картина РМЖ, особенности лечения, а также выживаемость больных зависят от взаимодействия разнообразных факторов риска, в том числе и генетических. Связь полиморфизмов генов ММРs с РМЖ активно изучается. Наиболее хорошо изученными являются полиморфизмы генов MMP1 (rs1799750), MMP2 (rs243865), MMP9 (rs3918242, rs17576, rs2250889, rs3787268), для которых продемонстрирована связь с развитием РМЖ, метастазированием и выживаемостью. В значительной степени однозначные данные литературы о связи с РМЖ (риском развития заболевания, степенью злокачественности карцином, регионарным и отдаленным метастазированием, снижением выживаемости больных) представлены для полиморфных вариантов 2G rs1799750 MMP1, Т rs3918242 MMP9, G rs17576 MMP9, G rs2250889 MMP9 (факторы риска) и Т rs243865 MMP2 (протективный фактор). Наряду с этим по большинству других полиморфизмов MMPs (rs3787268 MMP9, rs1940475 MMP8 и др.) данные малочисленны, а также нередко не согласуются между собой.

Заключение. Продолжение исследований по изучению связи полиморфизма генов MMPs с РМЖ с целью расширения экспериментальных данных по этому вопросу является важной научно-практической задачей и позволит выработать «однозначные» представления об их влиянии на течение и прогноз заболевания.

Введение. Риски рецидива и смерти пациентов с колоректальным раком (КРР) могут значительно различаться даже у пациентов со схожими клинико-патоморфологическими особенностями из-за высокого уровня гетерогенности опухоли. Существующие молекулярные классификации имеют довольно ограниченное значение. Возможно, большую роль будут иметь генные сигнатуры, выделенные с помощью полноэкзомного / полнотранскриптомного анализов.

Цель исследования – систематизирование данных литературы, посвященных экспрессионным сигнатурам, описание их прогностического и предиктивного значения в контексте неметастатического КРР.

Результаты. В данном обзоре описаны современные аспекты персонификации подходов к лечению КРР, применяемые в клинической практике: мутационный и микросателлитный статусы, значение локализации первичной опухоли. Представлены также данные по мультигенным сигнатурам, экспрессионным характеристикам опухоли. Ряд сигнатур позволяют предсказать риск рецидива, безрецидивную и общую выживаемость резектабельного и местно-распространенного КРР. Кроме того, показана корреляция лекарственной чувствительности с сигнатурами генов репарации ДНК, представлены данные по корреляции экспрессионных сигнатур с белками, фосфопротеинами и их роль как прогностических и предиктивных факторов неметастатического КРР.

Заключение. Применение генных сигнатур на сегодняшний момент не имеет практического значения. Ввиду разрозненности данных, большого разнообразия исследуемых сигнатур сделать какие-то значимые выводы по их практическому значению невозможно. Однако, вероятно, в будущем использование генных сигнатур приведет к более точному определению прогноза, новым подходам к лекарственной терапии и улучшению результатов лечения пациентов с КРР.

Химиотерапия онкологических заболеваний сопряжена со значительным риском развития тяжелых побочных эффектов вследствие воздействия цитостатиков на здоровые клетки организма. Таргетная онкотерапия представляет собой инновационный поход к лечению онкологических заболеваний, направленный на специфические белковые структуры и метаболические пути, с высокой долей вероятности присущие опухолевым клеткам. Исторически одними из первых препаратов таргетной терапии, наряду с моноклональными антителами, были апробированы и в дальнейшем одобрены для клинического применения иммуноконъюгаты (ИК). Традиционно ИК описывается как ковалентно связанное с терапевтическим компонентом через линкер моноклональное антитело. За счет векторного компонента данные препараты позволяют применять избирательное воздействие на определенные эпитопы мишени, что значительно повышает терапевтический индекс высокотоксичных противоопухолевых средств. В дополнение к этому таргетная терапия способствует преодолению лекарственной устойчивости опухолей и улучшению прогноза заболевания. При этом фармацевтическая разработка ИК требует всестороннего учета специфических аспектов, таких как физико-химические свойства конъюгируемого вещества, оптимальный выбор изотипа иммуноглобулина класса G, биохимические свойства линкера и методы конъюгации. Всестороннее исследование этих аспектов позволит не только оптимизировать дизайн ИК, но и будет способствовать широкому распространению в клинической практике и расширению спектра применения подобных препаратов. В данном обзоре представлена эволюция концепции «конъюгат антитело – лекарственное средство» в рамках применения данных препаратов в онкотерапии. Рассматриваются и обобщаются также базовые для дизайна ИК аспекты строения и особенности стратегий конъюгации лекарственного вещества с моноклональным антителом.

Введение. Внеклеточные везикулы (EVs) играют большую роль в прогрессировании меланомы кожи: способствуют ускользанию от иммунитета, приобретению резистентности к лекарственной терапии и метастазированию. Воздействуя на процесс сборки EVs, а также выделившиеся везикулы опухолевых клеток и их микроокружения, можно добиться значительного снижения количества везикул, способных передавать сигналы и транспортировать макромолекулы. Таким образом, блокирование данной системы передачи информации на разных ее уровнях может быть новым способом лекарственной терапии злокачественных новообразований. На данный момент существует ряд малых синтетических молекул, нарушающих синтез экзосом и микровезикул (ингибиторы нейтральной сфингомиелиназы, кальпаина, Rho-ассоциированных протеинкиназ), а также их конъюгаты для борьбы с экзосомальными механизмами устойчивости к терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета. Помимо угнетения сборки EVs в качестве мишени таргетной терапии рассматривают мембранные белки EVs (семейство белков теплового шока HSPA / HSP70, ламининсвязывающих интегринов α3β1 и α6β). Идентифицированы также некоторые рецепторы, обеспечивающие специфическое слияние везикул с клетками-реципиентами (CD46-рецептор, участвующий в интернализации экзосом линии клеток опухоли с метастазами в мозг, SK-Mel-28, множество адгезивных молекул, принадлежащих к семейству интегринов, иммуноглобулинов и селектинов, а также CD44 и тетраспанинов).

Цель исследования – рассмотрение имеющегося опыта воздействия на биогенез EVs опухолей для разработки возможной терапевтической стратегии лечения меланомы кожи, вышедшей из-под контроля иммунных и таргетных препаратов.

Материалы и методы. В работе представлены результаты исследований EVs меланомы кожи и способов влияния на EVs-коммуникацию. Поиск соответствующих источников произведен в системах web of Science, PubMed, eLibrary.ru. Использовали также инструмент Elicit для поиска научных статей.

Заключение. В данной работе проанализировано действие малых синтетических молекул, моноклональных антител и регуляторных РНК на разные звенья биогенеза EVs опухоли: сборку, секрецию EVs, а также их транспорт. Сделаны выводы о состоятельности анти-EVs-терапии на сегодняшний момент и возможности ее применения в аспекте меланомы кожи.

Введение. Микроокружение опухоли может как сдерживать опухолевый рост, так и способствовать прогрессированию заболевания, поэтому исследование субпопуляционного состава опухолеинфильтрирующих лимфоцитов (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) является актуальной и значимой темой.

Цель исследования – охарактеризовать иммунное микроокружение рака почки методом проточной цитометрии.

Материалы и методы. В исследование включены кровь, опухолевая и нормальная ткань удаленной почки 32 пациентов со светлоклеточным почечным раком, получавших лечение в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н. Н. Блохина. Ткань почки была получена при хирургическом удалении опухоли (резекции / нефрэктомии). Для анализа брали фрагмент опухоли и нормальной ткани под контролем морфолога. Кровь для исследования забирали в день операции. Иммунологическое исследование проводили методом проточной цитометрии. Ткань почки предварительно гомогенизировали и обрабатывали клеточную суспензию, как и периферическую кровь, моноклональными антителами к CD45, CD3, CD4, CD8, CD16⁺CD56⁺, CD19, CD28, CD279, CD11b, меченными различными флуорохромами.

Результаты. Т-лимфоциты и NK-клетки (естественные киллеры) имеют выраженную обратную корреляционную связь, что позволило выделить 2 (n = 32; 18 / 14) варианта иммунного микроокружения опухоли: Т-клеточный вариант с преобладанием CD3⁺CD8⁺-клеток над CD3⁺CD4⁺-лимфоцитами и NK-клеточный – увеличение количества NK-клеток при выраженном уменьшении доли Т-лимфоцитов за счет CD3⁺CD8⁺-лимфоцитов. В основе двух вариантов лежит различие эффекторного звена – преобладание клеток врожденного (NK) или адоптивного (CD3⁺CD8⁺) иммунитета. Различались TILs иммунных профилей и по количеству CD8⁺PD1⁺-клеток – при Т-клеточном варианте их количество было в 2 раза больше, чем при NK-клеточном. Аналогичное распределение касалось и CD4⁺-Treg-клеток.

Заключение. Выявлено 2 иммунологически конкурентных варианта микроокружения опухоли почки – Т-клеточный, характеризующийся большей степенью выраженности инфильтрации и концентрацией Т-регуляторных клеток; NK-клеточный, с незначительной степенью инфильтрации и выраженным усилением эффекторного звена в ткани и провоспалительной активностью периферической крови.

Введение. Онкологическая заболеваемость раком прямой кишки (РПК), раком предстательной железы (РПЖ) и раком шейки матки (РШМ) в последние 10–15 лет остается высокой. В России, как и во всем мире, поражение органов малого таза составляет до 25 % от общей заболеваемости. Лучевая терапия включается в комплекс лечебных мероприятий у 50–70 % онкологических больных. Основной особенностью лучевой терапии при злокачественных новообразованиях является воздействие как на опухолевые, так и на здоровые клетки окружающих тканей. Развитие лучевых повреждений здоровых тканей, выраженных в лучевых реакциях (ЛР) и поздних осложнениях, приводят к ухудшению качества жизни. К сожалению, прогнозировать у кого из пациентов разовьются лучевые повреждения выше I степени выраженности и на каких сроках в настоящее время не представляется возможным.

Цель исследования – оценить риски возникновения ЛР у пациентов с диагнозами РПК, РШМ и РПЖ, получавших лучевую терапию на область малого таза.

Материалы и методы. В исследование включены 759 пациентов, из них с РШМ – 387, с РПЖ – 175, с РПК – 197 человек, получавших лучевую терапию с 2011 по 2019 г. в лечебно-профилактических учреждениях Санкт-Петербурга и Ленинградской области.

Результаты. Исследовано более 30 факторов, которые характеризовали пациентов, особенности опухоли и варианты сопутствующей терапии. Значимыми из них оказались 12. С целью установления основных детерминант (факторов), связанных с риском развития ЛР, проведен дискриминантный анализ. Создана формула для расчета вероятности развития ЛР. Нами проведено дополнительное исследование по изменению сроков введения гидрогелевых композиций, при которых отмечено сокращение частоты радиационно-индуцированных циститов.

Заключение. Дискриминантный анализ выявил предикторы ЛР у пациентов с РПК, РШМ, РПЖ из 30 исследованных факторов. Из результатов дискриминантного анализа были выведены формулы предикции вероятности развития острых ЛР у пациентов с диагнозами РПК, РШМ и РПЖ, получавших лучевую терапию. Изменение времени назначения гидрогелевых композиций до лучевой терапии, в ее процессе и после окончания таковой способствовало снижению возникновения радиационно-индуцированных циститов по сравнению с группой контроля (р <0,05).

Введение. Адъювант необходим для усиления эффективности противоопухолевых пептидных вакцин. В наших предыдущих работах показана эффективность агонистов Toll-подобных рецепторов 3, к которым относятся Poly(I:C) и Ридостин Про, в составе пептидных неоантигенных вакцин против мышиной меланомы B16-F10.

Цель исследования – оценить противоопухолевую эффективность адъювантов Ридостин Про и Poly(I:C) в отношении лимфомы мышей E.G7-OVA.

Материалы и методы. Исследование проводили на мышах C57Bl / 6 с подкожно перевитой лимфомой E.G7-OVA, содержащей полную последовательность куриного овальбумина. Оценивали противоопухолевый эффект применения препаратов Ридостин Про и Poly(I:C) в монотерапии, а также в вакцинах, содержащих помимо адъюванта куриный овальбумин. Противоопухолевый эффект препаратов Ридостин Про и Poly(I:C) оценивали при применении в разных режимах вакцинации: в одном случае лечение начинали после перевивки опухоли, а в другом случае – до перевивки опухоли. Критериями противоопухолевого ответа служили торможение роста опухоли, увеличение продолжительности жизни и излечение мышей.

Результаты. Ридостин Про и Poly(I:C) и в составе вакцины, и при введении без овальбумина увеличивали процент торможения роста опухоли и продолжительность жизни мышей с лимфомой E.G7-OVA. В режиме, когда вакцинация овальбумином с препаратом Ридостин Про или Poly(I:C) начиналась до перевивки опухоли, показано полное излечение мышей.

Заключение. Ридостин Про и Poly(I:C) усиливают противоопухолевый эффект пептидной вакцины против лимфомы E.G7-OVA.

Введение. Аллергия является глобальной медико-социальной проблемой. Согласно международной статистике за последние десятилетия количество аллергических заболеваний резко увеличилось. В последние годы отмечен наибольший рост заболеваемости бронхиальной астмой, поллинозом и дерматозами. В настоящее время достигнут значительный успех в понимании причин и механизмов развития аллергического воспаления и формировании подходов к лечению аллергических заболеваний. Среди антигистаминных лекарственных средств II поколения выделяется лоратадин – эффективный противоаллергический препарат. Однако на фармацевтическом рынке ассортимент его лекарственных форм невелик – препарат выпускается в виде таблеток, капсул и сиропа. Преднизолон – лекарственное средство, которое быстро справляется с аллергической реакцией и помогает предотвратить возникновение нежелательных осложнений. В связи с этим предложено разработать таблетированную лекарственную форму комбинированного состава. При разработке модельных составов таблеток с напрессованным покрытием использовали комбинированную технологию. Высвобождение и количественное содержание действующих веществ из модельных таблеток различного состава определяли с применением теста «Растворение» и методом высокоэффективной жидкостной хроматографии соответственно.

Цель исследования – разработка таблеток комбинированного состава, включающих лоратадин и преднизолон.

Материалы и методы. При разработке модельных составов таблеток с напрессованным покрытием использовали комбинированную технологию. Высвобождение действующих веществ из таблеток подтверждали тестом «Растворение» в среде растворения 0,1 М хлористоводородной кислоте (HCl). Количественное содержание действующих веществ в лекарственной форме определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Результаты. Проведенные исследования позволили определить состав комбинированных таблеток, обеспечивающий первоначальное высвобождение преднизолона и последующее – лоратадина. В тесте «Растворение» выбранный модельный состав таблеток № 1 обеспечивал высвобождение 84,4 % преднизолона и 81,5 % лоратадина соответственно на 10-й и 30-й мин.

Заключение. Продемонстрирована возможность получения таблетированной лекарственной формы, обеспечивающей последовательное высвобождение действующих веществ.