Влияние опухолевого микроокружения рака молочной железы на прогноз и лечение

По данным Всемирной организации здравоохранения, рак молочной железы(РМЖ) занимает 1-е место среди онкологических заболеваний у женщин как во многих развитых странах, так и в Российской Федерации. За последние 20 лет заболеваемость РМЖ в мире выросла и продолжает увеличиваться. Данное явление диктует необходимость более глубокого молекулярно-биологического, генетического и иммунологического изучения механизмов развития и прогрессии данной гетерогенной злокачественной опухоли. В последнее время возрастает исследовательский интерес не только к непосредственным причинам развития опухолей, но и к факторам, способствующим их прогрессии, таким как клеточное микроокружение опухоли, состав которого оказывает большое влияние на развитие рака, лечение и прогноз заболевания. В составе клеточного микроокружения опухоли оцениваются мононуклеарные клетки, пропорция которых определяет выраженность и направленность иммунного ответа. Показано их значение для выбора приоритетного вида лекарственной терапии и оценки ее эффективности. В статье приведены актуальные данные по субпопуляциям Т-клеток (CD8⁺, CD4⁺), B-клеток (CD20⁺), натуральных киллеров. Обсуждается их роль в развитии и прогрессии РМЖ в зависимости от их фенотипа. Современные исследования уделяют внимание минорной субпопуляции Т-лимфоцитов – ТCR-Vδ1⁺ клеткам. Эта субпопуляция представлена преимущественно в опухолевой ткани и оказывает иммуносупрессивное влияние на Т-эффекторы.

Не меньшее внимание исследователей вызывают клетки воспаления – макрофаги и нейтрофилы. Их роль в прогрессировании опухоли широко обсуждается. Известно, что дифференцировка макрофагов в фенотипы M1 или M2 определяется микросредой опухоли. Преобладание макрофагов с проопухолевой активностью способствует опухолевой прогрессии и метастазированию рака. Дополнительно макрофаги могут стимулировать миграцию нейтрофилов, которые, в свою очередь, посредством продукции матриксных металлопротеиназ поддерживают метастазирование РМЖ. Сообщается, что матриксная металлопротеиназа 9 способствует образованию васкулоэндотелиального фактора роста, что объясняет проопухолевые свойства нейтрофилов. В контексте набирающей обороты иммунотерапии опухолей оценка факторов опухолевого микроокружения является перспективной как в отношении мониторинга эффективности терапии РМЖ, так и в отношении поиска потенциальных терапевтических мишеней. В обзоре систематизированы и обобщены сведения по данной проблематике на настоящий момент.

1. Crabtree J.S., Miele L. Breast cancer stem cells. Biomedicines 2018;6(3):77. DOI: 10.3390/biomedicines6030077

2. Титов К.С., Оганесян А.П., Ротин Д.Л. и др. Опухолевые стволовые клетки при раке молочной железы. Роль в патогенезе и подходы к терапии. Злокачественные опухоли 2016;2:22–7. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-2-22-27

3. Тупицын Н.Н., Джуманазаров Т.М., Палладина А.Д. и др. Иммунологические показатели костного мозга больных немелкоклеточным раком легкого. Российский биотерапевтический журнал 2020;19(2):47–54. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-19-2-47-54

4. Чулкова С.В. Биомаркеры стволовых клеток рака желудка. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2018;21(10):11–7. DOI: 10.29296/25877313-2018-10-02

5. Chernysheva O., Markina I., Demidov L. et al. Bone marrow involvement in melanoma. Potetials for detection of disseminated tumor cells and characterization of their subsets by flow cytometry. Cells 2019;8(6):627. DOI: 10.3390/cells8060627

6. Wimberly H., Brown J.R., Schalper K. et al. PD-L1 expression correlation with tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Cancer Immunol Res 2015;3(4):326–32. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0133

7. Чулкова С.В., Маркина И.Г., Антипова А.С. и др. Роль стволовых опухолевых клеток в канцерогенезе и прогнозе меланомы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2018;18(4):100–16.

8. Рябчиков Д.А., Абдуллаева Э.И., Дудина И.А. и др. Роль микро-РНК в канцерогенезе и прогнозе злокачественных новообразований молочной железы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2018;18(2):1–20.

9. Титов К.С., Казаков А.М., Барышникова М.А. и др. Некоторые молекулярные и иммунологические факторы прогноза трижды негативного рака молочной железы. Онкогинекология. 2019;32(4):26–34. DOI: 10.52313/22278710_2019_4_26

10. Рябчиков Д.А., Воротников И.К., Талипов О.А. и др. Микро-РНК и их роль в патогенезе и диагностике рака молочной железы. Медицинский алфавит 2020;8:12–5. DOI: 10.33667/2078-5631-2020-8-12-15

11. Liu X., Feng D., Liu D. et al. Dissecting the origin of breast cancer subtype stem cell and the potential mechanism of malignant transformation. PLoS One 2016;11(10):e0165001.7. DOI: 10.1371/journal.pone.0165001

12. Чулкова С.В., Рябчиков Д.А., Дудина И.А. и др. Перспективы использования микро-РНК в качестве диагностических и прогностических биомаркеров меланомы. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(4):51–6. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-51-56

13. Soysal S.D., Tzankov A., Muenst S.E. Role of the tumor microenvironment in breast cancer. Pathobiology 2015;82(3-4): 142–52. DOI: 10.1159/000430499

14. Coleman R.E., Gregory W., Marshall H. et al. The metastatic microenvironment of breast cancer: clinical implications. Breast 2013;22(Suppl. 2):S50–6. DOI: 10.1016/j.breast.2013.07.010

15. Denkert C., Von Minckwitz G., Darb-Esfahani S. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol 2018;19(1):40–50. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30904-X

16. Рябчиков Д.А., Безнос О.А., Дудина И.А. и др. Диссеминированные опухолевые клетки у пациентов с люминальным раком молочной железы. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(1):53–7. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-1-53-57

17. Mao Y., Qu Q., Chen X. et al. The prognostic value of tumorinfiltrating lymphocytes in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016;11(4):e0152500. DOI: 10.1371/journal.pone.0152500

18. Chang R.B., Beatty G.L. The interplay between innate and adaptive immunity in cancer shapes the productivity of cancer immunosurveillance. J Leukoc Biol 2020;108(1):363–76. DOI: 10.1002/JLB.3MIR0320-475R

19. Gerada Ch., Ryan K.M. Autophagy, the innate immune response and cancer. Mol Oncol 2020;14(9):1913–29. DOI: 10.1002/1878-0261.12774

20. Чулкова С.В., Стилиди И.С., Глухов Е.В. и др. Селезенка – периферический орган иммунной системы. Влияние спленэктомии на иммунный статус. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2014;25(1-2):21–5.

21. Sonnenberg G.F., Hepworth M.R. Functional interactions between innate lymphoid cells and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2019;19(10):599–613. DOI: 10.1038/s41577-019-0194-8

22. Чулкова С.В., Шолохова Е.Н., Грищенко Н.В. и др. Ключевая роль популяций В1-лимфоцитов в иммунном ответе у больных раком желудка. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(4):64–70. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-64-70

23. Place A.E, Huh S.J., Polyak K. The microenvironment in breast cancer progression: biology and implications for treatment. Breast Cancer Research 2011;13(6):227. DOI: 10.1186/bcr2912

24. Allen M., Louise J.J. Jekyll and hyde: the role of the microenvironment on the progression of cancer. J Pathol 2011;223(2):162–76. DOI: 10.1002/path.2803

25. Čeprnja T., Mrklić I., Perić B.M. et al. Prognostic significance of lymphocyte infiltrate localization in triple-negative breast cancer. J Pers Med 2022;12(6):941. DOI: 10.3390/jpm12060941

26. Dieci M.V., Mathieu M.C., Guarneri V. et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in two phase III randomized adjuvant breast cancer trials. Ann Oncol 2015;26(8):1698–704. DOI: 10.1093/annonc/mdv239

27. Hadrup S.D.M, Thor St.P. Effector CD4 and CD8 T cells and their role in the tumor microenvironment. Cancer Microenviron 2013;6(2):123–33. DOI: 10.1007/s12307-012-0127-6

28. Karpisheh V., Ahmadi M., Abbaszadeh-Goudarzi K. et al. The role of Th17 cells in the pathogenesis and treatment of breast cancer. Cancer Cell Int 2022;22(1):108. DOI: 10.1186/s12935-022-02528-8

29. Wang S., Li Z., Hu G. Prognostic role of intratumoral IL-17A expression by immunohistoche mistry in solid tumors: a meta-analysis. Oncotarget 2017;8(39):66382. DOI: 10.18632/oncotarget.18807

30. Ye J., Ma C., Hsueh E.C. et al. Tumor-derived gammadelta regulatory T cells suppress innate and adaptive immunity through the induction of immunosenescence. J Immunol 2013;190(5):2403–14. DOI: 10.4049/jimmunol.1202369

31. García-Martínez E., Gil G.L., Benito Ch.A. et al. Tumorinfiltrating immune cell profiles and their change after neoadjuvant chemotherapy predict response and prognosis of breast cancer. Breast Cancer Research 2014;16(6):488. DOI: 10.1186/s13058-014-0488-5

32. Dushyanthen S., Beavis P.A., Savas P. et al. Relevance of tumorinfiltrating lymphocytes in breast cancer. BMC Med 2015;13:202. DOI:10.1186/s12916-015-0431-3

33. Zhou Y., Tian Q., Gao H. et al. Correlation between immune-related genes and tumor-infiltrating immune cells with the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. J Front Genet. 2022;13:905617. DOI: 10.3389/fgene.2022.905617

34. DeNardo D.G., Barreto J.B., Andreu P. et al. CD4(+) T cells regulate pulmonary metastasis of mammary carcinomas by enhancing protumor properties of macrophages. Cancer Cell 2009;16(2):91–102. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.06.018

35. Dumitru C.A., Lang S., Brandau S. Modulation of neutrophil granulocytes in the tumor microenvironment: mechanisms and consequences for tumor progression. Semin Cancer Biol 2013;23(3):141–8. DOI: 10.1016/j.semcancer.2013.02.005

36. Chanmee T., Ontong P., Konno K., Itano N. Tumor-associated macrophages as major players in the tumor microenvironment. Cancers (Basel) 2014;6(3):1670–90. DOI: 10.3390/cancers6031670

37. Solinas G., Germano G., Mantovani A., Allavena P. Tumorassociated macrophages (TAM) as major players of the cancer-related inflammation. J Leukoc Biol 2009;86(5):1065–73. DOI: 10.1189/jlb.0609385

38. Mantovani A., Locati M. Tumor-associated macrophages as a paradigm of macrophage plasticity, diversity, and polarization: lessons and open questions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33(7):1478–83. DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.300168

39. Joyce J.A., Pollard J.W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer 2009;9(4):239–52. DOI: 10.1038/nrc2618

40. Knutson K.L., Dang Y., Lu H. et al. IL-2 immunotoxin therapy modulates tumor-associated regulatory T cells and leads to lasting immune-mediated rejection of breast cancers in neutransgenic mice. J Immunol 2006;177(1):84–91. DOI: 10.4049/jimmunol.177.1.84

41. Kim J., Bae JS. Tumor-associated macrophages and neutrophils in tumor microenvironment. Mediators Inflamm 2016;2016:6058147. DOI: 10.1155/2016/6058147

42. Leifler K.S., Svensson S., Abrahamsson A. Inflammation induced by MMP-9 enhances tumor regression of experimental breast cancer. J Immunol 2013;190(8):4420–30. DOI: 10.4049/jimmunol.1202610

43. Bekes E.M., Schweighofer B., Kupriyanova T.A. et al. Tumor-recruitedneutrophilsandneu- trophil TIMP-freeMMP-9 regulate coordinately the levels of tumor angiogenesis and efficiency of malignant cell intravasation. Am J Pathol 2011;179(3): 1455–70. DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.05.031

44. Nozawa H., Chiu C., Hanahan D. Infiltrating neutrophils mediate the initial angiogenic switch in a mouse model of multi stage carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(33):12493–8. DOI: 10.1073/pnas.0601807103

45. Tauzin S., Starnes T.W., Becker F.B. et al. Redoxand Src family kinase signaling control leukocyte wound attraction and neutrophil reverse migration. J Cell Biol 2014;207(5):589–98. DOI: 10.1083/jcb.201408090

46. Helwick C. Tumor-infiltrating lymphocytes prognostic in the metastatic and neoadjuvant breast cancer settings. 2017. URL: https://ascopost.com/issues/february-10-2017/tumorinfiltrating-lymphocytes-prognostic-in-the-metastatic-andneoadjuvant-breast-cancer-settings/

47. Furlow B. Tumor-infiltrating lymphocytes associated with HER2+ breast cancer survival. 2016. Cancer therapy advisor. URL: https://www.cancertherapyadvisor.com/news/tumor-infiltratinglymphocytes-associated-with-her2-breast-cancer-survival/

48. Cvetanović A., Filipović S., Živković N. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and breast cancer: are immune checkpoint inhibitors ready for prime time in breast cancer? Acta Facultatis Medicae Naissensis 2016;33(4):237–46. DOI:10.1515/afmnai-2016-0026

49. Lindsten Th., Hedbrant Al., Ramberg A. et al. Effect of macrophages on breast cancer cell proliferation, and on expression of hormone receptors, uPAR and HER-2. Int J Oncol 2017;51(1):104–14. DOI: 10.3892/ijo.2017.3996

50. Criscitiello C., Esposito A., Curigliano G. Tumor-stroma crosstalk: targeting stroma in breast cancer. Curr Opin Oncol 2014;26(6):551–5. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000122

51. Ingle J.N., Mailliard J.A., Schaid D.J. et al. A double-blind trial of tamoxifen plus prednisolone versus tamoxifen plus placebo in postmenopausal women with metastatic breast cancer. A collaborative trial of the North Central Cancer Treatment Group and Mayo Clinic. Cancer 1991;68(1):34–9. DOI:10.1002/1097-0142(19910701)68:13.0.co;2-q

52. Bruce D.K. Systematic review of the clinical effect of glucocorticoids on nonhematologic malignancy. BMC Cancer 2008;8:84. DOI: 10.1186/1471-2407-8-84

53. Cannarile M.A., Weisser M., Jacob W. et al. Colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) inhibitors in cancer therapy. J Immunother Cancer 2017;5(1):53. DOI: 10.1186/s40425-017-0257-y

54. Rolny C., Mazzone M., Tugues S. et al. HRG inhibits tumor growth and metastasis by inducing macrophage polarization and vessel normalization through downregulation of PlGF. Cancer Cell 2011;19(1):31–44. DOI:10.1016/j.ccr.2010.11.009

55. Palmieri E.M., Menga A., Martín-Pérez R. et al. Pharmacologic or genetic targeting of glutamine synthetase skews macrophages toward an M1-like phenotype and inhibits tumor metastasis. Cell Rep 2017;20(7):1654–66. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.054

56. Khan M.N., Wang B., Wei J. et al. CXCR1/2antagonism with CXCL8/ interleukin-8 analogue CXCL8 (3-72) K11R/G31 Prestrictslung cancer growth by inhibiting tumor cell proliferation and suppressing angiogenesis. Oncotarget 2015;6(25):21315–27. DOI: 10.18632/oncotarget.4066