Разработка модели лекарственной формы нового отечественного соединения (производное пирроло[3,2-l]акридинона) и изучение его цитотоксической активности

Введение. Расширение списка безопасных и эффективных лекарственных средств является главным направлением развития современной медицины и фармации. Производные акридинона – интересный объект изучения в связи с их доказанным противоопухолевым действием на лейкозах и лимфомах и присутствием на фармацевтическом рынке единственного зарубежного препарата из данной группы. Механизм их противоопухолевого действия заключается в способности к интеркаляции ДНК, а также к ингибированию топоизо- и теломераз, инициации окислительного стресса, опосредованного активными формами кислорода, остановке клеточного цикла, взаимодействию с гликопротеином-P.

Цель исследования – разработка состава и технологии получения модели лекарственной формы (ЛФ) для парентерального применения нового отечественного производного пирроло[3,2-l]акридинона, обладающего противоопухолевой активностью.

Материалы и методы. Субстанция MOB 265 S (ФГБУН ПФИЦ УрО РАН, Россия); вспомогательные вещества для парентерального применения: поливинилпирролидон (ПВП, Kollidon® 17PF, BASF, Германия), полиоксил-35-касторовое масло (Cremophor® ELP, BASF, Германия), макрогол 15 гидроксистеарат (Kolliphor® HS 15, BASF, Германия), вода для инъекций. В экспериментальной работе использованы технологические (солюбилизация, растворение, фильтрация, лиофилизация), аналитические (спектрофото-, потенциометрия) и биологические (in vitro) методы. Цитотоксическую активность определяли на клеточных линиях Т-клеточного лимфобластного лейкоза Jurkat, карциномы простаты РС-3, карциномы легкого А549, карциномы толстой кишки HCT-116, аденокарциномы молочной железы MCF-7.

Результаты. В ходе экспериментальных исследований с применением различных солюбилизаторов получены модельные составы ЛФ на основе MOB 265 S, в которых в качестве основного растворителя использовали воду для инъекций. Образование прозрачного раствора наблюдали только в модели с ПВП, которая была охарактеризована по основным фармацевтическим показателям и исследована in vitro. Ингибирующая концентрация, вызывающая гибель 50 % клеток на различных клеточных линиях, составила 29,6–65,5 мкМ.

Заключение. Разработан модельный состав ЛФ нового отечественного соединения (производного пирроло[3,2-l]акридинона) в виде лиофилизата с массовым соотношением MOB 265 S: ПВП – 1:5, а также технология ее получения из 5 стадий. Подобраны основные показатели качества полученной модели. Результаты изучения цитотоксической активности показали, что композиция эффективна на всех использованных клеточных культурах, при этом максимальную цитотоксичность наблюдали на клеточной линии лейкоза Jurkat, что совпадает с данными литературы о цитотоксической активности производных акридина на лейкозах и злокачественных лимфомах. Новая модель ЛФ является перспективной для дальнейших исследований с целью импортозамещения в связи с отсутствием в России лекарственных средств производных акридинона.

1. Линькова Ю.Н. Отечественная регуляторная система в области клинических исследований соответствует международным подходам. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств 2023;13(4):488–92. DOI: 10.30895/1991-2919-2023-13-4-488-492

2. Cichorek M., Ronowska A., Gensicka-Kowalewska M. et al. Novel therapeutic compound acridine–retrotuftsin action on biological forms of melanoma and neuroblastoma. J Cancer Res Clin Oncol 2019;145(1):165–79. DOI: 10.1007/s00432-018-2776-4

3. Byvaltsev V.A., Bardonova L.A., Onaka N.R. et al. Acridine orange: A review of novel applications for surgical cancer imaging and therapy. Front Oncol. 2019;9:925. DOI: 10.3389/fonc.2019.00925

4. Braña M.F., Cacho M., Gradillas A. et al. Intercalators as anticancer drugs. Curr Pharm Des 2001;7(17):1745–80. DOI: 10.2174/1381612013397113

5. Prasher P., Sharma M. Medicinal chemistry of acridine and its analogue. Med Chem Comm 2018;9(10):1589–618. DOI: 10.1039/c8md00384j

6. Rozhkova Y.S., Vshivkova T.S., Morozov V.V. et al. Synthesis of new pyrrolo[3,2 -l]acridinones and pyrrolo[3,2-c][1,8] naphthyridinones by condensation of methoxybenzenes or phenols with isobutyric aldehyde and o-aminonitriles. Chem Heterocycl Com 2017;53(11):1228–41. DOI: 10.1007/s10593-018-2195-0

7. Игнатьева Е.В., Ярцева И.В., Шпрах З.С. и др. Разработка и валидация методики количественного определения димерного макроциклического таннина в лекарственной форме. Разработка и регистрация лекарственных средств 2020;9(4):93–8. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-93-98

8. Бутюгина М.Д. Разработка методики количественного определения для соединения из группы пирроло-[3,2-l]-акридинонов, обладающего противоопухолевой активностью. Научная весна 2023. XIII межвузовская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье 2023;13(2):203.

9. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К., 2012. С. 642–57.

10. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Оборотова Н.А. и др. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств 2016;2(15):52–9.

11. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола – ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):25–32.

12. Nikolaeva L.L., Gulyakin I.D., Orlova O.L. et al. Lyophilization as a method for stabilizing pharmaceuticals. Pharm Chem J 2017;51(4):307–11. DOI: 10.1007/s11094-017-1604-5

13. Oborotova N.A., Sanarova E.V. Role of new pharmaceutical technologies in enhancing the selectivity of antitumor drugs. Russian Journal of General Chemistry 2013;83(12):2541–7. DOI: 10.1134/S1070363213120529