Наночастицы оксида железа как потенциальные агенты для комбинированной лучевой терапии

Введение. Наночастицы (НЧ) оксида железа представляют собой перспективную тераностическую платформу для комбинированной лучевой терапии: реакционная способность оксида железа усиливает окислительный стресс опухолевых клеток, ассоциированный с облучением, а магнитные свойства могут обеспечить дополнительное преимущество в виде контролируемой доставки.

Цель исследования – изучение потенциала гепаринизированных НЧ оксида железа в экспериментальной противоопухолевой терапии.

Материалы и методы. Синтез НЧ оксида железа осуществляли химическим осаждением с магнитной сепарацией, полученный золь стабилизировали гепарином. Для каждой партии вновь синтезированных частиц проводили ИК-спектроскопию, рентгеноструктурный анализ, сканирующую электронную микроскопию и определяли гидродинамический диаметр. Выбранную для исследования опухолевую модель рабдомиосаркомы МХ-7 перевивали самкам мышей линии C3HA, введение НЧ осуществляли внутрь опухоли или внутривенно, 1 раз в день, по схеме «5–2–5». Фракционное облучение (1–2 Гр / фракция; 1,3 ± 0,15 Гр / мин) проводили после введения НЧ. Для мышей экспериментальных групп определяли увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %), степень торможения роста опухоли (ТРО, %), проводили патоморфологическую оценку образцов легкого, печени, селезенки и опухолевого узла.

Результаты. В результате исследования установлено, что при внутриопухолевом введении гепаринизированные НЧ оксида железа задерживаются внутри опухоли, оказывая умеренный аддитивный эффект по сравнению с изолированной радиотерапией на 1-й неделе облучения: ТРО = 40 % (6-е сутки), суммарная очаговая доза (СОД) = 10 Гр; p <0,05, однако при увеличении объема опухоли к концу 2-й недели схема лечения не превосходила радиотерапию по эффективности. При комбинации радиотерапии и внутривенного введения НЧ эффект наблюдали в течение 2 нед: ТРО = 43 % (6-е сутки), ТРО = 29 % (14-е сутки), СОД = 10 Гр; p <0,05; УПЖ = 54 %, СОД = 20 Гр; p <0,05.

Заключение. Изучаемый нанопрепарат оксида железа повышал способность лучевой терапии ингибировать рост рабдомиосаркомы при внутривенном введении и последовательном облучении экспериментальных мышей.

1. Koksharov Y.A., Gubin S.P., Taranov I.V. et al. Magnetic nanoparticles in medicine: progress, problems, and advances. J. Commun Technol Electron 2022;67(2):101–16. DOI: 10.1134/S1064226922020073

2. Chavali M.S., Nikolova M.P. Metal oxide nanoparticles and their applications in nanotechnology. SN Appl Sci 2019;1(6):607. DOI: 10.1007/s42452-019-0592-3

3. De Leo V., Milano F., Agostiano A., Catucci L. Recent advancements in polymer/liposome assembly for drug delivery: from surface modifications to hybrid vesicles. Polymers (Basel) 2021;13(7):1027. DOI: 10.3390/polym13071027

4. Zhao S., Yu X., Qian Y. et. al. Multifunctional magnetic iron oxide nanoparticles: an advanced platform for cancer theranostics. Theranostics 2020;10(14):6278–309. DOI: 10.7150/thno.42564

5. Gerlowski L.E., Jain R.K. Microvascular permeability of normal and neoplastic tissues. Microvasc Res 1986;31(3):288–305. DOI: 10.1016/0026-2862(86)90018-x

6. Matsumura Y., Maeda H. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs. Cancer Res 1986;46(12 Pt 1):6387–92. PMID: 2946403

7. Mai T., Hilt J.Z. Magnetic nanoparticles: reactive oxygen species generation and potential therapeutic applications. J Nanopart Res 2017;19(7):253. DOI:10.1007/s11051-017-3943-2

8. Fernández-Acosta R., Iriarte-Mesa C., Alvarez-Alminaque D. et al. Novel iron oxide nanoparticles induce ferroptosis in a panel of cancer cell lines. Molecules 2022;27(13):3970. DOI: 10.3390/molecule27133970

9. Rodriguez-Torres M.P., Acosta-Torres L.S., Diaz-Torres L.A. Heparin-based nanoparticles: an overview of their applications. J Nanomater 2018;8:1–8. DOI: 10.1155/2018/9780489

10. Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal A. Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022;72(1):7–33. DOI: 10.3322/caac.21708

11. Martin-Giacalone B.A., Weinstein P.A., Plon S.E., Lupo P.J. Pediatric rhabdomyosarcoma: epidemiology and genetic susceptibility. J Clin Med 2021;10(9):2028. DOI: 10.3390/jcm10092028

12. Lammers G., van de Westerlo E.M., Versteeg E.M. et. al. A comparison of seven methods to analyze heparin in biomaterials: quantification, location, and anticoagulant activity. Tissue Eng Part C Methods 2011;17(6):669–76. DOI: 10.1089/ten.TEC.2011.0010

13. NANOTRAC Flex. Application Note. URL: https://www.microtrac.com/ru/products/dynamic-light-scattering/nanotracflex/

14. Shiramata Y. Micro-area X-ray diffraction measurement by SmartLab µHR diffractometer system with ultra-high brilliance microfocus X-ray optics and two-dimensional detector HyPix-3000. URL: https://www.rigaku.com/newsletters/mabu/march2016/RigakuJournal_XRD.pdf

15. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. Ч. I. М.: Гриф и К, 2012.

16. Fakhardo A., Anastasova E., Makarov V. et al. Heparin-coated iron oxide nanoparticles: application as a liver contrast agent, toxicity and pharmacokinetics. J Mater Chem B 2022;10(38):7797–807. DOI: 10.1039/d2tb00759b

17. Edmondson E.F, Hunter N.R., Weil M.M., Mason K.A. Tumor induction in mice after localized single- or fractionated-dose irradiation: differences in tumor histotype and genetic susceptibility based on dose scheduling. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92(4):829–36. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.03.002

18. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. С. 637–51.

19. Routine Mayer’s hematoxylin and eosin stain (H&E). Manual of histologic staining methods of the armed forces institute of pathology (third edition). URL: http://tvmouse.ucdavis.edu/bcancercd/52/prcl_HandE.html

20. Sun H., Jiao R., An G. et al. Influence of particle size on the aggregation behavior of nanoparticles: Role of structural hydration layer. J Environ Sci (China) 2021;103:33–42. DOI: 10.1016/j.jes.2020.10.007

21. Bogdan N., Rodríguez E.M., Sanz-Rodríguez F. et. al. Biofunctionalization of ligand-free upconverting lanthanide doped nanoparticles for bio-imaging and cell targeting. Nanoscale 2012;4(12):3647–50. DOI: 10.1039/c2nr30982c

22. Hauser A.K., Mitov M.I., Daley E.F. et. al. Targeted iron oxide nanoparticles for the enhancement of radiation therapy. Biomaterials 2016;105:127–35. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.07.032

23. Shestovskaya M.V., Luss A.L., Bezborodova O.A. et. al. Iron oxide nanoparticles in cancer treatment: cell responses and the potency to improve radiosensitivity. Pharmaceutics 2023;15(10):2406. DOI: 10.3390/pharmaceutics15102406

24. Wu J, Sun J. Investigation on mechanism of growth arrest induced by iron oxide nanoparticles in PC12 cells. J Nanosci Nanotechnol 2011;11(12):11079–83. DOI: 10.1166/jnn.2011.3948