Новое производное N-гликозида индоло[2,3‑а]карбазола ЛХС-1269, обладающее противоопухолевой активностью на перевиваемых опухолях мышей

Введение. Исследование новых представителей N-гликозидов индоло[2,3-а]карбазола, обладающих широким спектром биологической активности, остается актуальным направлением в создании высокоэффективных противоопухолевых препаратов.

Цель исследования – оценка эффективности лиофилизированной лекарственной формы нового производного N-гликозид индолокарбазола 6-пиколинамидо-12-(β-D-ксилопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион (ЛХС-1269-лио) на перевиваемой аденокарциноме толстой кишки мышей (АКАТОЛ) и ксенографтах рака ободочной кишки человека SW620.

Материалы и методы. В исследованиях на самках мышей Balb / c с перевитой подкожно АКАТОЛ использовали режим однократного внутривенного введения ЛХС-1269-лио в дозах 80, 90, 100 и 120 мг / кг и ежедневного 5-кратного – в дозах 80 и 90 мг / кг. Изучение эффективности ЛХС-1269-лио на SW620 проводили в дозах 60 и 90 мг / кг при ежедневном 5-кратном внутрибрюшинном введении мышам-самцам Balb / c nude с подкожно перевитыми ксенографтами SW620. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухолей и увеличению продолжительности жизни животных, получавших ЛХС-1269-лио, по сравнению с контрольными. Результаты. При однократном воздействии доз 80, 90, 100 и 120 мг / кг на АКАТОЛ наблюдали дозозависимый достоверный противоопухолевый эффект ЛХС-1269-лио по отношению к контрольной группе мышей. ЛХС1269-лио при 5-кратном внутривенном введении в дозах 80 и 90 мг / кг (суммарные дозы 400 и 450 мг / кг) достоверно ингибировал рост АКАТОЛ на 89–88 и 86–84 % (p <0,05) в течение 30 сут наблюдения и увеличивал продолжительность жизни мышей Balb / c на 36 и 54 % соответственно. Результативность применения ЛХС1269-лио в суммарной дозе 450 мг / кг на АКАТОЛ подтверждена активностью ЛХС-1269-лио на ксенографтах SW620 у мышей Balb / c nude с торможением роста опухолей 72,9–71,0 % (p <0,05) в течение 8 сут наблюдения.

Заключение. Результаты оценки противоопухолевой активности ЛХС-1269 в лиофилизированной лекарственной форме на модели перевиваемой АКАТОЛ и на подкожных ксенографтах рака ободочной кишки человека SW620 позволяют продолжить доклинические исследования препарата.

1. Козин Д.А., Шпрах З.С., Решетняк В.Ю. и др. Производные индоло[2,3-а]карбазола, обладающие противоопухолевой активностью, и инструментальные методы их исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств 2020;9(4):15–20. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-128-135

2. Колпаксиди А.П., Дмитриева М.В., Ярош И.В., Краснюк И.И. Противоопухолевые препараты на основе производных индолокарбазола. Фармация и фармакология 2021;9(4):252–65. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-4-252-265

3. Zenkov R.G., Ektova L.V., Vlasova O.А. et al. Indolo[2,3-a] carbazoles: diversity, biological properties, application in antitumor therapy. Chem Heterocycl Compd (N Y) 2020;56(6):644–58. DOI: 10.1007/s10593-020-02714-4

4. Stone R.M., Manley P.W., Larson R.A., Capdeville R. Midostaurin: its odyssey from discovery to approval for treating acute myeloid leukemia and advanced systemic mastocytosis. Blood Adv 2018;2(4):444–53. DOI: 10.1182/bloodadvances.2017011080

5. He Y., Li J., Ding N. et al. Combination of Enzastaurin and Ibrutinib synergistically induces anti-tumor effects in diffuse large B cell lymphoma. J Exp Clin Cancer Res 2019;38(1):86. DOI: 10.1186/s13046-019-1076-4

6. Yuan Y., Yangmei Z., Rongrong S. et al. Sotrastaurin attenuates the stemness of gastric cancer cells by targeting PKCδ. Biomed Pharmacother 2019;117:109165. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109165

7. Mascarenhas J., Baker M.R., Kessler C. et al. Phase II trial of Lestaurtinib, a JAK2 inhibitor, in patients with myelofibrosis. Leuk Lymphoma 2019;60(5):1343–5. DOI: 10428194.2018.1532509

8. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 9808998, Edotecarin. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Edotecarin.

9. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 101524, Becatecarin. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Becatecarin.

10. Mull B.B., Livingston J.A., Patel N. et al. Specific, reversible G1 arrest by UCN-01 in vivo provides cytostatic protection of normal cells against cytotoxic chemotherapy in breast cancer. Br J Cancer 2020;122(6):812–22. DOI: 10.1038/s41416-019-0707-z

11. Odia Y., Iwamoto F.M., Moustakas A. et al. A phase II trial of enzastaurin (LY317615) in combination with bevacizumab in adults with recurrent malignant gliomas. J Neurooncol 2016;127(1):127–35. DOI: 10.1007/s11060-015-2020-x

12. Эктова Л.В., Еремина В.А., Тихонова Н.И. и др. Синтез и цитотоксическая активность N-гликозидов индоло[2,3-a]- пирроло[3,4-c]карбазол-5,7-дионов, замещенных по малеимидному атому азота. Химико-фармацевтический журнал 2020;54(5):26–9. DOI: 10.30906/0023-1134-2020-54-5-26-29

13. Николаева Л.Л., Ланцова А.В., Санарова Е.В. и др. Разработка состава и технологии получения модели инъекционной формы производного индолокарбазола. Химико-фармацевтический журнал 2023;57(6):42–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2023-57-6-42-46

14. Tchurikov N.A., Vartanian A.A., Klushevskaya E.S. et al. Bipolar action of inhibitor of vasculogenic mimicry on gene expression in melanoma cells. Mol Biol (Mosk) 2024;58(2):289–99. DOI: 10.1134/S0026893324020055

15. Kalitin N.N., Ektova L.V., Kostritsa N.S. et al. A novel glycosylated indolocarbazole derivative LCS 1269 effectively inhibits growth of human cancer cells in vitro and in vivo through driving of both apoptosis and senescence by inducing of DNA damage and modulating of AKT/mTOR/S6K and ERK pathways. Chem Biol Interact 2022;364:110056. DOI: 10.1016/j.cbi.2022.110056

16. Zenkov R.G., Vlasova O.A., Maksimova V.P. et al. Molecular mechanisms of anticancer activity of N-Glycosides of indolocarbazoles LCS-1208 and LCS-1269. Molecules 2021;26(23):7329. DOI: 10.3390/molecules26237329

17. Голубева И.С., Яворская Н.П., Эктова Л.В. и др. Противоопухолевая активность некоторых производных N-гликозидов индоло[2,3-a]карбазолов с углеводным остатком ксилозой. Российский биотерапевтический журнал 2020;19(4):86–93. DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-4-86-93

18. Трещалина Е.М., Смирнова Г.Б., Андронова Н.В. Коллекция опухолевых штаммов животных для экспериментальной химиотерапии злокачественных опухолей. М.: Практическая медицина, 2022. 96 с.

19. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2012. Ч. 1. С. 642–657.

20. Трещалина Е.М. Иммунодефицитные мыши Balb/c nude и моделирование различных вариантов опухолевого роста для доклинических исследований. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(3):6–13. DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-3-6-13

21. Kiseleva M.P., Borisova L.M., Smirnova G.B. et al. Antiproliferative activity of a new derivative from the class of N-glycoside of indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazoles. Research Results in Pharmacology 2022;8(2):49–57. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.79424

22. Ciomi M., Crocе V., Ciavolella A. et al. Antitumor efficacy of edotecarin as a single agent and in combination with chemotherapy agents in a xenograft model. Clin Cancer Res 2006;12(9):2856–61. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1859

23. Jones-Bolin S., Zhao H., Hunter K. et al. The effects of the oral, pan-VEGF-R kinase inhibitor CEP-7055 and chemotherapy in orthotopic models of glioblastoma and colon carcinoma in mice. Mol Cancer Ther 2006;5(7):1744–53. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0327