Оптимизация процесса влажной грануляции методом поверхностного отклика при получении таблеток ГСБ-106

Введение. Ключевым компонентом фармацевтической разработки являются оптимизация и обоснование технологических процессов, поскольку влияние критических параметров процесса на критические параметры качества составляет одно из измерений проектного поля, в рамках которого создается лекарственный препарат. В данном исследовании показана взаимосвязь между условиями влажного гранулирования и характеристиками таблеток ГСб-106.

Цель исследования – изучить влияние критических параметров процесса влажного гранулирования на основные показатели таблеток ГСб-106 при разработке оптимального технологического режима, используя план бокса–бенкена.

Материалы и методы. Используемое оборудование: высокоскоростной смеситель-гранулятор GSL-12 (Etorch, Китай), гранулятор с функцией просеивания WG-30 (Pharmag, Германия), ручной гидравлический пресс ПРГ-50 (Россия), анализаторы: прочности – TBF 1000 (Copley Scientific, Великобритания), распадаемости – SVM 221 (ERWEKA, Германия), истираемости – PTF 3DR (Pharma Test, Германия). Математическое планирование эксперимента осуществляли с использованием метода поверхностного отклика с трехуровневым планом бокса–бенкена, применяли регрессионный и дисперсионный анализ, многокритериальную оптимизацию с помощью обобщенной желательности по Дерринжеру–Суичу.

Результаты. Для разработки технологического процесса проведено 15 экспериментов во всем диапазоне варьирования факторов, таких как продолжительность перемешивания, скорость вращения лопастей, количество гранулирующего раствора. Изучали следующие фармацевтико-технологические характеристики: прочность таблеток на раздавливание и распадаемость при давлении прессования 5 и 10 кН / м², а также истираемость. Исходя из полученных данных, разрабатывали уравнения регрессионного анализа для каждой изучаемой характеристики, сравнивали полученные модели по коэффициентам детерминации, оценивали статистическую значимость членов уравнений и оптимизировали уравнения регрессии путем избавления от статистически незначимых членов уравнения. После построения математической модели с адекватной прогностической способностью проводили многокритериальную оптимизацию с помощью обобщенной желательности по Дерринжеру–Суичу.

Заключение. Многокритериальная оптимизация позволила определить наиболее оптимальное сочетание управляющих факторов в соответствии с приоритизацией желательности фармацевтико-технологических характеристик. Выявленный оптимальный технологический режим заключается во введении 68,7 мл воды очищенной во время гранулирования и перемешивания таблеточной смеси в течение 9,9 мин со скоростью вращения лопастной мешалки 200 об / мин. Перечисленные параметры процесса обеспечивают наиболее оптимальные фармацевтико-технологические характеристики таблеток.

1. ICH Q8. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Geneva, 2005. P. 19.

2. Quality risk management (ICH Q9). EMA/INS/ GMP/79766/2011. URL: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002873.pdf.

3. Тишков С.В., Блынская Е.В., Алексеев К.В. и др. Использование метода SeDeM-ODT для разработки таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(3):34–46. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46

4. Тишков С.В., Блынская Е.В., Алексеев К.В. и др. Оптимизация технологии прессования таблеток ГК-2-гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина), диспергируемых в полости рта, с применением математических моделей хеккеля и кавакита. Химико-фармацевтический журнал 2021;55(12):38–42. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-12-38-42

5. Holm P., Schaefer T., Larsen C. End-point detection in a wet granulation process. Pharm Dev Technol 2001;6(2):181–92. DOI: 10.1081/pdt-100000739

6. Rajniak P., Mancinelli C., Chern R.T. et al. Experimental study of wet granulation in fluidized bed: impact of the binder properties on the granule morphology. Int J Pharm 2007;334(1-2):92–102. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2006.10.040

7. Iveson S.M., Litster J.D., Hapgood K. et al. Nucleation, growth and breakage phenomena in agitated wet granulation processes: a review. Powder Technol 2001;117(1-2):3–39. DOI: 10.1016/S0032-5910(01)00313-8

8. Iveson S.M., Wauters P.A., Forrest S. et al. Growth regime map for liquid-bound granules: further development and experimental validation. Powder Technol 2001;117(1-2):83–97. DOI: 10.1016/S0032-5910(01)00317-5

9. De Simone V., Dalmoro A., Lamberti G. et al. Central composite design in HPMC granulation and correlations between product properties and process parameters. New J Chem 2017;41(14):6504–13. DOI: 10.1039/C7NJ01280B

10. Chitu T.M., Oulahna D., Hemati M. Wet granulation in laboratory scale high shear mixers: Effect of binder properties. Powder Technol 2011;206(1-2):25–33. DOI: ff10.1016/j.powtec.2010.07.012

11. Litster J.D., Hapgood K.P., Michaels J.N. et al. Liquid distribution in wet granulation: dimensionless spray flux. Powder Technol 2001;114(1-3):32–9. DOI: 10.1016/S0032-5910(00)00259-X

12. Блынская Е.В., Буева В.В., Алексеев К.В. и др. Оценка размера и формы гранул ГСБ-106, полученных влажным гранулированием, с использованием метода анализа изображений. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств 2021;2(32):47–53. DOI: 10.34907/JPQAI.2021.71.82.007

13. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106. Acta Naturae 2013;4(19):116–20.

14. Beg S., Akhter S. Box–Behnken designs and their applications in pharmaceutical product development. Design of Experiments for Pharmaceutical Product Development. Vol. I: Basics and Fundamental Principles. Springer, 2021. P. 77–85.

15. Блынская Е.В., Буева В.В., Алексеев К.В. и др. Функция желательности Харрингтона в разработке состава таблеток ГСБ-106. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств 2019;26(4):57–65.