Получение твердых дисперсий активных фармацевтических субстанций в условиях сверхкритического антирастворителя: особенности и перспективы метода

Введение. Растворимость активных фармацевтических субстанций (АФС) в воде является одним из основных факторов, влияющих на их биодоступность. Для улучшения солюбилизации используют различные методы, в том числе микронизацию и создание твердых дисперсий. Применение метода быстрого расширения сверхкритических флюидов позволяет совместить положительные свойства данных подходов. Однако большинство АФС нерастворимы в основном соединении, используемом для создания флюида, – диоксиде углерода. По этой причине развитие получил метод кристаллизации в условиях сверхкритического антирастворителя (supercritical antisolvent crystallization, SAS), позволяющий микронизировать и создавать твердые дисперсии (ТД) для нерастворимых в диоксиде углерода соединений.

Цель исследования – анализ современных достижений в области создания ТД с аналогом метода быстрого расширения сверхкритических флюидов – метода SAS, в котором флюид используется в качестве антирастворителя, что существенно расширяет возможности использования данного подхода.

Результаты. Использование технологии SAS для создания ТД позволяет улучшить растворимость АФС за счет ее аморфизации и обеспечения растворимости на уровне выше равновесного значения. В качестве полимерного носителя в ТД используют в основном поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлозу, а в качестве поверхностно- активного вещества – Pluronic® F-127, представляющий собой сополимер, состоящий из звеньев оксидов этилена и полипропилена. В роли растворителя часто применяют этанол или метанол, в том числе в смеси с дихлорметаном или метиленхлоридом.

Заключение. Улучшение растворимости АФС путем создания методом SAS ТД позволяет существенно улучшить кинетику растворения. Несмотря на свою актуальность, процесс создания ТД методом SAS является достаточно сложным, зависящим как от свойств АФС, используемых полимеров и поверхностно-активных веществ, так и от параметров и характеристик процесса, начиная от температуры и давления процесса и заканчивая скоростью массопереноса и формой реактора и сопла.

1. Lesutan V.L., Andersen S.K., Lamprou D.A. Poorly water-soluble APIs in fixed-dose combinations: development, challenges, and opportunities in manufacturing techniques. J Drug Deliv Sci Technol 2025;111:107212. DOI: 10.1016/j.jddst.2025.107212

2. Benet L.Z., Broccatelli F., Oprea T.I. BDDCS applied to over 900 drugs. AAPS J 2011;13(4):519–47. DOI: 10.1208/s12248-011-9290-9

3. Ku M.S. Use of the biopharmaceutical classification system in early drug development. AAPS J 2008;10(1):208–12. DOI: 10.1208/s12248-008-9020-0

4. Kalepu S., Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm Sin B 2015;5(5):442–53. DOI: 10.1016/j.apsb.2015.07.003

5. Silva J.F.C., Rosado M.T.S., Maria T.M.R. et al. Introduction to pharmaceutical co-amorphous systems using a green comilling technique. J Chem Educ 2023;100(4):1627–32. DOI: 10.1021/acs.jchemed.3c00036

6. Al-Japairai K., Almurisi S.H., Mahmood S. et al. Strategies to improve the stability of amorphous solid dispersions in view of the hot melt extrusion (HME) method. Int J Pharm 2023;647:123536. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.123536

7. Pisay M., Navti P.D., Rao V. et al. Investigation of drug-polymer miscibility and design of ternary solid dispersions for oral bioavailability enhancement by Hot Melt Extrusion. JDDST 2023;90:105107. DOI: 10.1016/j.jddst.2023.105107

8. Hanada N., Higashi K., Zhao Z. et al. Preparation of a ternary amorphous solid dispersion using hot-melt extrusion for obtaining a stable colloidal dispersion of amorphous probucol nanoparticles. Int J Pharm 2023;640:122959. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.122959

9. Atsukawa K., Amari S., Takiyama H. Solid dispersion melt crystallization (SDMC) concept using binary eutectic system for improvement of dissolution rate. JIEC 2021;101:21–7. DOI: 10.1016/j.jiec.2021.05.032

10. Nyamba I., Jennotte O., Sombie C.B. et al. Preformulation study for the selection of a suitable polymer for the development of ellagic acid-based solid dispersion using hot-melt extrusion. Int J Pharm 2023;641:123088. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.123088

11. Assis J.M.C., Barbosa E.J., Bezzon V.D.N. et al. Hot-melt extrudability of amorphous solid dispersions of flubendazole-copovidone: An exploratory study of the effect of drug loading and the balance of adjuvants on extrudability and dissolution. Int J Pharm 2022;614:121456. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.121456

12. Boel E., Giacomini F., Mooter G.V. Solvent influence on manufacturability, phase behavior and morphology of amorphous solid dispersions prepared via bead coating. Eur J Pharm Biopharm 2021;167:175–88. DOI: 10.1016/j.ejpb.2021.07.013

13. Schonfeld B., Westedt U., Wagner K.G. Vacuum drum drying – a novel solvent-evaporation based technology to manufacture amorphous solid dispersions in comparison to spray drying and hot melt extrusion. Int J Pharm 2021;596:120233. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.120233

14. Obaidat R.M., Tashtoush B.M., Awad A.A., Bustami R.T. Using Supercritical Fluid Technology (SFT) in preparation of tacrolimus solid dispersions. AAPS J 2017;18(2):481–93. DOI: 10.1208/s12249-016-0492-4

15. Tran P.H.L., Lee B.J., Tran T.T.D. Recent studies on the processes and formulation impacts in the development of solid dispersions by hot-melt extrusion. Eur J Pharm Biopharm 2021;164:13–9. DOI: 10.1016/j.ejpb.2021.04.009

16. Jiang J., Lu A., Ma X. et al. The applications of machine learning to predict the forming of chemically stable amorphous solid dispersions prepared by hot-melt extrusion. Int J Pharm X 2023;5:100164. DOI: 10.1016/j.ijpx.2023.100164

17. Dohrn S., Luebbert C., Lehmkemper K. et al. Solvent influence on the phase behavior and glass transition of Amorphous Solid Dispersions. Eur J Pharm Biopharm 2021;158:132–42. DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.11.002

18. Dhumal G., Treffer D., Polli J.P. Concordance of vacuum compression molding with spray drying in screening of amorphous solid dispersions of itraconazole. Int J Pharm 2024;654:123952. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2024.123952

19. Abuzar S.M., Hyun S.M., Kim J.H. et al. Enhancing the solubility and bioavailability of poorly water-soluble drugs using supercritical antisolvent (SAS) process. Int J Pharm 2018;538(1-2): 1–13. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.12.041

20. Wu W.Y., Su C.S. Recrystallization and production of spherical submicron particles of sulfasalazine using a supercritical antisolvent process. Crystals 2018;8(7):295. DOI: 10.3390/cryst8070295

21. Ojo A.T., Ma C., Lee P.I. Elucidating the effect of crystallization on drug release from amorphous solid dispersions in soluble and insoluble carriers. Int J Pharm 2020;591:120005. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.120005

22. Franco P., Marco I. Nanoparticles and nanocrystals by supercritical CO2-assisted techniques for pharmaceutical applications: a review. Appl Sci 2021;11(4):1476. DOI: 10.3390/app11041476

23. O’Sullivan A., Long B., Verma V. et al. Solid-state and particle size control of pharmaceutical cocrystals using atomization-based techniques. Int J Pharm 2022;621:121798. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.121798

24. Vorobeia A.M., Parenago O.O. Using supercritical fluid technologies to prepare micro- and nanoparticles. Russ J Phys Chem A 2021;95(3):407–17. DOI: 10.1134/S0036024421030237

25. Ha E.S., Park H., Lee S.K. et al. Pure trans-resveratrol nanoparticles prepared by a supercritical antisolvent process using alcohol and dichloromethane mixtures: effect of particle size on dissolution and bioavailability in rats. Antioxidants (Basel) 2020;9(4):342. DOI: 10.3390/antiox9040342

26. Reverchon E., De Marco I. Mechanisms controlling supercritical antisolvent precipitate morphology. Chem Eng J 2011;169(1-3): 358–70. DOI: 10.1016/j.cej.2011.02.064

27. Matos R.L., Lu T., Prosapio V. et al. Coprecipitation of curcumin/PVP with enhanced dissolution properties by the supercritical antisolvent process. J CO2 Util 2019;30:48–62. DOI: 10.1016/j.jcou.2019.01.005

28. Vorobei A.M., Fedorovskiy A.G., Kostenko M.O. et al. Micronization of levofloxacin hydrochloride by the supercritical antisolvent precipitation method from single-phase and two-phase CO2-aceton mixtures. Russ J Phys Chem A 2022;8(16): 1416–21. DOI: 10.1134/S1990793122080152

29. Vorobei A.M., Pokrovskiy O.I., Ustinovich K.B. et al. Micronization of salbutamol sulfate by supercritical antisolvent precipitation: the effect of process parameters on the size and morphology of particles. Russ J Phys Chem B 2018;8(12):1240–8. DOI: 10.1134/S1990793118080146

30. Trasi N.S., Bhujbal S.V., Zemlyanov D.Y. et al. Physical stability and release properties of lumefantrine amorphous solid dispersion granules prepared by a simple solvent evaporation approach. Int J Pharm 2020;2:100052. DOI: 10.1016/j.ijpx.2020.100052

31. Newman A., Zografi G. Considerations in the development of physically stable high drug load API-polymer amorphous solid dispersions in the glassy state. J Pharm Sci 2023;112(1):8–18. DOI: 10.1016/j.xphs.2022.08.007

32. Gao S., Li X., Jiang J. et al. Fabrication and characterization of thiophanate methyl/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex nanofibers by electrospinning. J Mol Liq 2022;70(26):7911–20. DOI: 10.1016/j.molliq.2021.116228

33. Franco P., Reverchon E., De Marco I. PVP/ketoprofen coprecipitation using supercritical antisolvent process. Powder Technol 2018;340:1–7. DOI: 10.1016/j.powtec.2018.09.007

34. Franco P., Reverchon E., De Marco I. Zein/diclofenac sodium coprecipitation at micrometric and nanometric range by supercritical antisolvent processing. J CO2 Util 2018;27:366–73. DOI: 10.1016/j.jcou.2018.08.015

35. Padrela L., Rodrigues M.A., Duarte A. et al. Supercritical carbon dioxide-based technologies for the production of drug nanoparticles/nanocrystals – a comprehensive review. Adv Drug Deliv Rev 2018;131:22–78. DOI: 10.1016/j.addr.2018.07.010

36. Marchand G., Avinash S., Masoud A. et al. Systematic review and meta-analysis of COVID-19 maternal and neonatal clinical features and pregnancy outcomes up to June 3, 2021. AJOG Glob Rep 2022;2(1):100049. DOI: 10.1016/j.xagr.2021.100049

37. Yoon T.J., Son W.S., Park H.J. et al. Tetracycline nanoparticles precipitation using supercritical and liquid CO2 as antisolvents. J Supercrit Fluids 2016;107:51–60. DOI: 10.1016/j.supflu.2015.08.014

38. Ahn J.B., Kim D.H., Lee S.E. et al. Improvement of the dissolution rate and bioavailability of fenofibrate by the supercritical anti-solvent process. Int J Pharm 2019;564:263–72. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.04.051

39. Lee S., Nam K., Kim M.S. et al. Preparation and characterization of solid dispersions of itraconazole by using aerosol solvent extraction system for improvement in drug solubility and bioavailability. Drug Efficacy 2005;28:866–74. DOI: 10.1007/BF02977355

40. Kim M.S., Kim J.S., Park H.J. et al. Enhanced bioavailability of sirolimus via preparation of solid dispersion nanoparticles using a supercritical antisolvent process. Int J Nanomed 2011;6: 2997–3009. DOI: 10.2147/IJN.S26546

41. Ha E.S., Kim J.S., Baek I.H. et al. Development of megestrol acetate solid dispersion nanoparticles for enhanced oral delivery by using a supercritical antisolvent process. Drug Des Dev Ther 2015;9:4269–77. DOI: 10.2147/DDDT.S90706

42. Adeli E. The use of supercritical anti-solvent (SAS) technique for preparation of Irbesartan-Pluronic® F-127 nanoparticles to improve the drug dissolution. Powder Technol 2016;298:65–72. DOI: 10.1016/j.powtec.2016.05.004

43. Khudaida S.H., Dai Z.Z., Ciou J.M., Su C.S. Designing amorphous solid nanoparticle dispersion of sulfadiazine in polyvinylpyrrolidone using supercritical CO2 as the antisolvent. Adv Powder Technol 2024;35(9):104592. DOI: 10.1016/j.apt.2024.104592