Введение. Растворимость активных фармацевтических субстанций (АФС) в воде является одним из основных факторов, влияющих на их биодоступность. Для улучшения солюбилизации используют различные методы, в том числе микронизацию и создание твердых дисперсий. Применение метода быстрого расширения сверхкритических флюидов позволяет совместить положительные свойства данных подходов. Однако большинство АФС нерастворимы в основном соединении, используемом для создания флюида, – диоксиде углерода. По этой причине развитие получил метод кристаллизации в условиях сверхкритического антирастворителя (supercritical antisolvent crystallization, SAS), позволяющий микронизировать и создавать твердые дисперсии (ТД) для нерастворимых в диоксиде углерода соединений.

Цель исследования – анализ современных достижений в области создания ТД с аналогом метода быстрого расширения сверхкритических флюидов – метода SAS, в котором флюид используется в качестве антирастворителя, что существенно расширяет возможности использования данного подхода.

Результаты. Использование технологии SAS для создания ТД позволяет улучшить растворимость АФС за счет ее аморфизации и обеспечения растворимости на уровне выше равновесного значения. В качестве полимерного носителя в ТД используют в основном поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлозу, а в качестве поверхностно- активного вещества – Pluronic® F-127, представляющий собой сополимер, состоящий из звеньев оксидов этилена и полипропилена. В роли растворителя часто применяют этанол или метанол, в том числе в смеси с дихлорметаном или метиленхлоридом.

Заключение. Улучшение растворимости АФС путем создания методом SAS ТД позволяет существенно улучшить кинетику растворения. Несмотря на свою актуальность, процесс создания ТД методом SAS является достаточно сложным, зависящим как от свойств АФС, используемых полимеров и поверхностно-активных веществ, так и от параметров и характеристик процесса, начиная от температуры и давления процесса и заканчивая скоростью массопереноса и формой реактора и сопла.

Введение. Цитологическое исследование ликвора и динамика неврологической симптоматики являются ведущими в диагностике и оценке эффективности лечения при лептоменингеальном метастазировании. Количественная оценка циркулирующих опухолевых клеток в ликворе не используются в рутинной практике. В работе прослежена корреляция динамики количества опухолевых клеток в ликворе с динамикой неврологической симптоматики у пациенток с лептоменингеальными метастазами рака молочной железы (РМЖ) в период проведения интратекальной терапии метотрексатом.

Цель исследования – выявить клинико-цитологические особенности у пациенток с лептоменингеальными метастазами РМЖ в процессе интратекальной терапии метотрексатом.

Материалы и методы. Ретроспективный анализ 30 пациенток с лептоменингеальными метастазами РМЖ, получавших интратекальное введение метотрексата в отделении нейроонкологии НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина с 2018 по 2024 г.

Результаты. Во всех 30 случаях РМЖ был протокового или долькового типа. Наибольшее число пациенток с лептоменингеальными метастазами встречалось при IIIС-стадии РМЖ (10 / 30; 33,3 %). Цитологический анализ ликвора и оценку неврологического статуса проводили перед каждым введением метотрексата. Корреляция была прослежена на всем протяжении лечения. Выявлена прямая статистически значимая зависимость количества опухолевых клеток в ликворе и степени выраженности неврологических нарушений: через 1 мес от начала лечения r = 0,702; p = 0,000 и через 2 мес – r = 0,819; p = 0,000. Однако до начала терапии зависимость между этими показателями отсутствовала (r = 0,056; p = 0,770). Так, при невысоком уровне опухолевого цитоза могла быть выраженная неврологическая симптоматика (75 клеток, симптоматика – 6 баллов) и, наоборот, при повышенном уровне цитоза могли быть легкие неврологические проявления (400 клеток, симптоматика – 3 балла). Обнаружено, что только при уменьшении количества опухолевых клеток в ликворе в 2 раза и более меняется степень выраженности неврологических нарушений. Увеличение выраженности неврологических нарушений происходит в случае повышения количества клеток в ликворе в 1,2 раза. Причем такая корреляция сохранялась на всем протяжении лечения.

Заключение. Оценка динамики опухолевого цитоза в ликворе наряду с клинической характеристикой могут быть рекомендованы к использованию в прогнозе ответа на лечение у пациенток с лептоменингеальными метастазами РМЖ.

Введение. В формировании специфического противоопухолевого иммунитета важная роль отводится экспрессии лигандов запрограммированной клеточной гибели-1, антигенной нагрузке и рецепторам иммунокомпетентных клеток. Маркером разнообразия рецепторов иммунокомпетентных клеток к различным антигенам являются эксцизионные кольца κ-делеционного элемента В-клеток (KREC) и Т-клеточного рецептора (TREC), которые представляют собой внехромосомные структуры ДНК.

Цель исследования – оценка влияния уровней TREC и KREC на эффективность терапии олапарибом больных генерализованным раком яичников.

Материалы и методы. В исследование включены 40 пациенток, находящихся на лечении в Республиканском клиническом онкологическом диспансере (РКОД) Минздрава Республики Башкортостан по поводу рака яичников. Локальным этическим комитетом РКОД 21 июля 2022 г. утвержден протокол «ИО-001» одноцентрового нерандомизированного открытого клинического исследования «Определение TREC и KREC у пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций». Всем пациенткам была назначена терапия олапарибом (международное непатентованное наименование). Средний возраст пациенток составил 57,92 года (от 27 лет до 81 года). Для определения мутаций в генах, связанных с HRD (дефицитом гомологичной рекомбинации), применяли секвенирование следующего поколения путем аллель-специфической полимеразной цепной реакции. До начала терапии проводили оценку уровня TREC и KREC всех пациенток.

Результаты. До начала терапии в общей популяции медиана TREC составила 9,6 копии / 105 клеток, медиана KREC – 183,8 копий / 105 клеток. Минимальный и максимальный уровни TREC составили 0,07 копии / 105 клеток и 215 копий / 105 клеток соответственно. Минимальный и максимальный уровни KREC составили 2,8 копии / 105 клеток и 1559,42 копии / 105 клеток соответственно. В группе пациенток с прогрессированием заболевания наблюдали низкий уровень TREC. По результатам исследования прогрессирование заболевания прогнозировалось при значении TREC <13,23 копии / 105 клеток. Полученные результаты указывают на статистически значимый низкий уровень KREC до начала лечения у пациенток, прогрессировавших на фоне терапии олапарибом.

Заключение. Определена прогностическая роль ТREC и KREC. Выявлены пороговые уровни TREC (13,23 копии / 105 клеток) и KREC (251,04 копии / 105 клеток), ниже которых наблюдалось прогрессирование заболевания. Дальнейшее исследование позволит учитывать динамику изменения уровней TREC и KREC, а также использовать прогностическое значение этих параметров в лечении рака яичников.

Введение. Интерлейкин (IL) 6 – мощный провоспалительный плейотропный цитокин, известный как ключевой фактор иммунного ускользания злокачественных клеток. IL-8 (CXCL8) – провоспалительный хемокин, высокие уровни экспрессии которого наблюдаются при различных видах рака.

Цель исследования – определить связь уровня цитокинов IL-6 и IL-8 в сыворотке крови с основными популяциями лимфоцитов периферической крови и значение этой связи для результатов неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с трижды негативным фенотипом (ТН РМЖ).

Материалы и методы. Пациентки с ТН РМЖ (n = 64) получали химиотерапевтическое и оперативное лечение. Определяли концентрации IL-6 и IL-8 (нг / мл) в сыворотке крови и процентное содержание основных популяций лимфоцитов в периферической крови.

Результаты. Продемонстрирована взаимосвязь прогрессирования, метастазирования и гибели пациенток с более высокими концентрациями IL-6 в сыворотке крови больных ТН РМЖ. До лечения обнаружена положительная корреляция уровня IL-6 с процентным содержанием HLA-DR-, CD3⁺HLA-DR⁺-, CD3^–HLA-DR⁺-лимфоцитов, которые, как ранее было показано, являются негативными прогностическими факторами при ТН РМЖ. Повышение уровня IL-6 сочеталось со снижением доли CD4⁺ Т-лимфоцитов.

Заключение. Полученные результаты согласуются с утверждением, что IL-6 является отрицательным прогностическим фактором у больных РМЖ. Обнаруженная в работе положительная взаимосвязь IL-6 с популяциями лимфоцитов HLA-DR⁺, CD3⁺HLA-DR+, CD3^–HLA-DR⁺ указывает на взаимодействие данного цитокина и перечисленных популяций в стимуляции опухолевого роста.

Введение. Разработка средств онкопрофилактики остается актуальной. Галловая кислота (ГК), обладающая антиоксидантной, противовоспалительной, противовирусной активностью, применяется для лечения многих заболеваний. Противоопухолевые свойства ГК показаны в основном на клеточных культурах. Модели химически индуцированного канцерогенеза имеют больше возможностей для раскрытия антиканцерогенного потенциала ГК.

Цель исследования – на модели индуцированного 1,2-диметилгидразином (1,2-ДМГ) канцерогенеза у мышей изучить антиканцерогенное действие ГК на его различных этапах, оценить влияние ГК на эндогенный синтез метаболитов оксида азота (NO).

Материалы и методы. Мыши линии СВА (94 самки) были распределены на 5 групп: контроль, ГК, 1,2-ДМГ, ГК + 1,2-ДМГ, 1,2-ДМГ + ГК. Определяли частоту, множественность и морфологические характеристики опухолей. Метаболиты NO оценивали по выделению нитрит-ионов (NO₂–) с мочой спектрофотометрическим методом.

Результаты. Частота опухолей у животных, получивших 1,2-ДМГ, составила 100 %. Применение ГК до введения курса канцерогена и на протяжении всего эксперимента приводило к статистически значимому снижению опухолей кишечника. При воздействии ГК после курса 1,2-ДМГ эффект был более сильным и вызывал торможение роста всех диагностированных опухолей. Показатель множественности опухолей в этой группе был статистически значимо ниже по сравнению с показателями у животных, получивших только канцероген (р <0,01). Анализ синтеза метаболитов NO показал, что ГК препятствует выделению нитритов (NO₂–), способствуя торможению развития индуцированных канцерогеном опухолей.

Заключение. Показано антиканцерогенное действие ГК на различных этапах индуцированного 1,2-ДМГ канцерогенеза. Отмечено выраженное снижение частоты и множественности всех индуцированных опухолей у мышей, получивших ГК на стадиях промоции и прогрессии. Ингибирующие эффекты ГК, обнаруженные при ее использовании как до введения канцерогена, так и после этого, обосновывают ее воздействие на всех стадиях канцерогенного процесса. Полученные данные расширяют возможности рассмотрения ГК в качестве перспективного препарата в химиопрофилактике и последующем использовании в онкологической практике.

Введение. Ферроптоз – неапоптотическая железозависимая форма регулируемой клеточной гибели, при которой в клетке накапливаются продукты перекисного окисления фосфолипидов мембран, открыта сравнительно недавно. Многочисленные научные публикации за последние годы свидетельствуют о том, что ферроптоз может приводить к гибели опухолевых клеток, выживших после химиотерапии. Именно поэтому ферроптоз как альтернативный путь гибели клеток вызывает надежду на новые возможности для развития и совершенствования современной противоопухолевой лекарственной терапии. Производные 3-гидроксихиназолина как индукторы ферроптоза представляют собой перспективные фармакологические вещества с выраженной ферроптотической активностью.

Цель исследования – первичная оценка противоопухолевой активности нового отечественного производного 3-гидроксихиназолина OVF-009 – потенциального индуктора ферроптоза на моделях опухолевого роста мышей при двух путях введения (внутрибрюшинном и пероральном).

Материалы и методы. Оригинальная субстанция OVF-009, вспомогательные вещества (Kolliphor ELP, этанол 95 %, Kollidon 17 PF, гидроксид натрия, фосфатный буфер и др.); технологические методы; иммунокомпетентные мыши, опухолевые модели (эпидермоидная карцинома легкого Lewis, меланома В-16, рак шейки матки РШМ-5, аденокарцинома молочной железы Са-755); биологические методы, описанные в методических рекомендациях по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухолей (ТРО) животных, получавших OVF-009, по сравнению с животными контрольной группы.

Результаты. В ходе технологического этапа работы получена пероральная лекарственная форма OVF-009 на основе кукурузного масла. Для внутрибрюшинного введения использовали ранее разработанный раствор на основе гидрогенизированного касторового масла. В результате проведенных экспериментов на опухолевых моделях мышей показано, что при внутрибрюшинном введении максимальный противоопухолевый эффект на меланоме В-16 составил 75 % ТРО на 8-й день после окончания введения, на эпидермоидной карциноме легкого Lewis получен высокий, но кратковременный эффект ТРО = 84 % в 1-й день. При пероральном введении наилучшие результаты получены на Са-755 и РШМ-5: на Са-755 показан значимый противоопухолевый эффект с ТРО = 76–77 % (p <0,05) до 8-го дня после окончания введения; на РШМ-5 отмечено ТРО = 73–68 % (p <0,05) с 8-го по 16-й день наблюдения.

Заключение. Полученные результаты изучения противоопухолевой активности OVF-009 на опухолевых моделях мышей свидетельствуют о перспективности продолжения углубленного доклинического изучения данной оригинальной субстанции.

Введение. Экспансия натуральных киллеров (НК) и натуральных киллеров Т-клеток (НКТ-клеток) ex vivo является важной задачей при создании химерного рецептора антигена НК- и НКТ-клеток. Наиболее часто для экспансии лимфоцитов используют моноклональные антитела (МАТ) к CD (cluster of differentiation) 3- и CD28-рецепторам. Другими хорошо изученными Т-клеточными митогенами являются L-фитогемагглютинин (L-PHA) и конканавалин А (Con-A). Перспективным, но малоизученным подходом представляется in vitro активация иммунных клеток полисахаридом фукозилированным хондроитинсульфатом (FCS), который выделен из морского огурца Cucumaria japonica и способен активировать иммунные клетки и стимулировать гемопоэз.

Цель исследования – выявление оптимального способа активации НК- и НКТ-клеток в первичной культуре мононуклеарных клеток (МНК): МАТ к CD3- и CD28-рецепторам, L-PHA, Con-A, а также комбинации МАТ к CD3- и CD28-рецепторам и FCS.

Материалы и методы. В качестве источника МНК человека использовали периферическую кровь и лейкоцитарно-тромбоцитарный концентрат. После выделения МНК проводили их активацию с помощью сорбированных МАТ к CD3- и CD28-рецепторам, L-PHA, Con-A или комбинации МАТ + FCS. Затем осуществляли культивирование лимфоцитов в присутствии интерлейкина 2, периодически оценивая прирост общего количества клеток, экспрессию поверхностных маркеров и цитотоксическую активность.

Результаты. Было показано, что L-PHA наиболее эффективно стимулировал деление Т-лимфоцитов (CD3⁺CD56^–) и НК-клеток (CD3^–CD56⁺) относительно других режимов активации: доля клеток данных популяций после активации L-PHA была наибольшей. Con-A значительно стимулировал деление Т-хелперов (CD3⁺CD4⁺). При сравнении активации клеток под воздействием МАТ относительно L-PHA и Con-A наблюдался наибольший прирост количества НКТ-клеток (CD3⁺CD56⁺). Добавление FCS при стимуляции МАТ приводило к увеличению пролиферации лимфоцитов.

Заключение. Таким образом, среди представленных способов активации МНК для стимуляции деления НК- и НКТ-клеток наиболее предпочтительным являлся способ активации МАТ + FCS, поскольку при этом наблюдался наибольший прирост общего количества клеток при максимальной доле CD56⁺-лимфоцитов, составляющей 58,9 % к концу срока культивирования.

Введение. На основании результатов оценки механических и прочностных характеристик и изучения различных аспектов биологической активности композиционный материал на основе полилактида и гидроксиапатита (ПЛА / ГА) рассматривается как перспективный компонент имплантатов с эффектом памяти формы для остеореконструктивных операций.

Цель исследования – оценка характера реакции организма лабораторных животных на имплантацию образцов изделий на основе ПЛА / ГА, а также перспективы их использования в качестве платформы для локального введения антибактериальных средств.

Материалы и методы. Экспериментальные образцы были изготовлены в виде хирургических скоб из композиционного материала ПЛА / ГА с содержанием гидроксиапатита 15 % массовой доли примесей в виде игольчатых наночастиц 90 нм. Для изучения биосовместимости и биодеградации in vivo скобы имплантировали мышам подкожно. Через 50 дней образцы извлекали, оценивали изменение их массы и изучали гистологические срезы тканей в области контакта с имплантатами. Для изучения перспектив использования ПЛА / ГА в качестве платформы для локальной доставки антибактериального препарата на поверхность образцов наносили 35 мкг смеси амоксициллина / клавулановой кислоты с последующей промывкой. Нагруженные образцы помещали на поверхность агара Мюллера–Хинтон, засеянного Escherichia coli и Staphylococcus aureus. Через 20 ч инкубации оценивали наличие зон ингибирования колониеобразования вокруг образцов и дисков.

Результаты. Реализацию эффекта памяти формы осуществляли нагреванием образцов, вследствие чего наблюдали смыкание исходно незамкнутых скоб для фиксации. Несмотря на то что не удалось установить достоверного изменения массы образцов за время их нахождения в теле животных, гистологическое исследование окружающих тканей выявило признаки их начальной биодеградации in vivo. Не было обнаружено массовой инфильтрации тканей контактной области клетками воспаления, характерными для острой воспалительной реакции. Однако в некоторых образцах наблюдались единичные гигантские клетки инородных тел и одиночные макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы. Микробиологические исследования показали эффект торможения роста колоний E. coli и S. aureus вокруг образцов.

Заключение. Полученные результаты доказали биосовместимость ПЛА / ГА с содержанием ГА 15 % массовой доли примесей, поскольку его имплантация не индуцировала развития острой реакции воспаления или отторжения у экспериментальных животных. Кроме того, было показано, что изделия из этого материала могут быть использованы в качестве платформы для локальной доставки антибактериальных средств.