Лептоменингеальные метастазы рака молочной железы: клинико-цитологические особенности на фоне интратекальной терапии метотрексатом

Введение. Цитологическое исследование ликвора и динамика неврологической симптоматики являются ведущими в диагностике и оценке эффективности лечения при лептоменингеальном метастазировании. Количественная оценка циркулирующих опухолевых клеток в ликворе не используются в рутинной практике. В работе прослежена корреляция динамики количества опухолевых клеток в ликворе с динамикой неврологической симптоматики у пациенток с лептоменингеальными метастазами рака молочной железы (РМЖ) в период проведения интратекальной терапии метотрексатом.

Цель исследования – выявить клинико-цитологические особенности у пациенток с лептоменингеальными метастазами РМЖ в процессе интратекальной терапии метотрексатом.

Материалы и методы. Ретроспективный анализ 30 пациенток с лептоменингеальными метастазами РМЖ, получавших интратекальное введение метотрексата в отделении нейроонкологии НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина с 2018 по 2024 г.

Результаты. Во всех 30 случаях РМЖ был протокового или долькового типа. Наибольшее число пациенток с лептоменингеальными метастазами встречалось при IIIС-стадии РМЖ (10 / 30; 33,3 %). Цитологический анализ ликвора и оценку неврологического статуса проводили перед каждым введением метотрексата. Корреляция была прослежена на всем протяжении лечения. Выявлена прямая статистически значимая зависимость количества опухолевых клеток в ликворе и степени выраженности неврологических нарушений: через 1 мес от начала лечения r = 0,702; p = 0,000 и через 2 мес – r = 0,819; p = 0,000. Однако до начала терапии зависимость между этими показателями отсутствовала (r = 0,056; p = 0,770). Так, при невысоком уровне опухолевого цитоза могла быть выраженная неврологическая симптоматика (75 клеток, симптоматика – 6 баллов) и, наоборот, при повышенном уровне цитоза могли быть легкие неврологические проявления (400 клеток, симптоматика – 3 балла). Обнаружено, что только при уменьшении количества опухолевых клеток в ликворе в 2 раза и более меняется степень выраженности неврологических нарушений. Увеличение выраженности неврологических нарушений происходит в случае повышения количества клеток в ликворе в 1,2 раза. Причем такая корреляция сохранялась на всем протяжении лечения.

Заключение. Оценка динамики опухолевого цитоза в ликворе наряду с клинической характеристикой могут быть рекомендованы к использованию в прогнозе ответа на лечение у пациенток с лептоменингеальными метастазами РМЖ.

1. Le Rhun E., Weller M. EANO-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours. Annals of Oncology 2017;28(4):iv84–99. DOI: 10.1093/annonc/mdx221

2. Maass S. Ueber diffuse Karzinomatose der weiehen Hirnhiiute. Arch Psychiat Nervenkrankheit 1903;36:720.

3. Бабчин И.С., Бабчина И.П., Калкун В.Р. Метастатический рак мозга. Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1974. 192 с.

4. Барон М.А., Майорова Н.А. Атлас функциональной стерео-морфологии мозговых оболочек. M.: Медицина, 1982. 350 с.

5. Galicia N., Díez P., Dégano R.M. et al. Proteomic biomarker identification in cerebrospinal fluid for leptomeningeal metastases with neurological complications. Adv Exp Med Biol 2017;974:85–96. DOI: 10.1007/978-3-319-52479-5_5

6. Mack F., Baumert B.G., Schäfer N. et al. Therapy of leptomeningeal metastasis in solid tumors. Cancer Treat Rev 2016;43:83–91. DOI: 10.1016/j.ctrv.2015.12.004

7. Le Rhun E., Preusser M., van den Bent M. et al. How we treat patients with leptomeningeal metastases. ESMO Open 2019;4(Suppl. 2):e000507. DOI: 10.1136/esmoopen-2019-000507

8. Abouharb S., Ensor J., Loghin M.E. Leptomeningeal disease and breast cancer: the importance of tumor subtype. Breast Cancer Res Treat 2014;146(3):477–86. DOI: 10.1007/s10549-014-3054-z

9. Grossman S.A., Krabak M.J. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treat Rev 1999;25(2):103–19. DOI: 10.1053/ctrv.1999.0119

10. Groves M.D. Leptomeningeal disease. Neurosurg Clin N Am 2011;22(1):67–78. DOI: 10.1016/j.nec.2010.08.006

11. Grossman S.A., Finkelstein D.M., Ruckdeschel J.C. Randomised prospective comparison of intraventricular methotrexate and thiotepa in patients with previously untreated neoplastic meningitis. J Clin Oncol 1993;11(3):561–9. DOI: 10.1200/JCO.1993.11.3.561

12. Palmisciano P., Watanabe G. Intrathecal therapy for the management of leptomeningeal metastatic disease: a scoping review of the current literature and ongoing clinical trials. J Neurooncol 2022;160(1):79–100. DOI: 10.1007/s11060-022-04118-0

13. Mack F., Baumert B.G., Schäfer N. et al. Therapy of leptomeningeal metastasis in solid tumors. Cancer Treat Rev 2016;43:83–91. DOI: 10.1016/j.ctrv.2015.12.004

14. Nayak L., DeAngelis L.M. The Neurologic Assessment in Neuro-Oncology (NANO) scale: a tool to assess neurologic function for integration into the Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria. Neuro Oncol 2017;1;19(5):625–35. DOI: 10.1093/neuonc/nox029

15. Chukwueke U.N., Wen P.Y. Use of the Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria in clinical trials and clinical practice. CNS Oncol 2019;1;8(1):CNS28. DOI: 10.2217/cns-2018-0007

16. Drappatz J., Batchelor T.T. Leptomeningeal neoplasms. Curr Treat Options Neurol 2007;9(4):283–93. DOI: 10.1007/s11940-007-0014-5

17. Le Rhun E., Nayak L. NANO-LM: An updated scorecard for the clinical assessment of patients with leptomeningeal metastases. Neuro Oncol 2025;27(2):455–65. DOI: 10.1093/neuonc/noae171

18. Malani R., Fleisher M., Kumthekar P. Cerebrospinal fluid circulating tumor cells as a quantifiable measurement of leptomeningeal metastases in patients with HER2 positive cancer. Clinical Trial J Neurooncol 2020;148(3):599–606. DOI: 10.1007/s11060-020-03555-z

19. Barbour A.B., Blow B., Taylor L.P. et al. Prognostic value of cerebrospinal fluid tumor cell counts in leptomeningeal lesions caused by solid tumors. J Neurooncol 2024;167:509–14. DOI: 10.1007/s11060-024-04615-4

20. Diaz M., Singh P., Kotchetkov I.S. Quantitative assessment of circulating tumor cells in cerebrospinal fluid as a clinical tool to predict survival in leptomeningeal metastases J Neurooncol 2022;157(1):81–90. DOI: 10.1007/s11060-022-03949-1

21. Olayode O.O., Ogunoye B.T., Oladeji E.O. Cerebrospinal fluid circulating tumor DNA (ctDNA) as a biomarker for CNS metastases in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): a systematic review and meta-analysis comparing CSF ctDNA and traditional methods. BMC Cancer 2025;25(1):1246. DOI: 10.1186/s12885-025-14583-1