Значение уровня эксцизионных колец Т-клеточных рецепторов и κ-делеционного элемента рецептора В-клеток в эффективности терапии метастатического рака яичников

Введение. В формировании специфического противоопухолевого иммунитета важная роль отводится экспрессии лигандов запрограммированной клеточной гибели-1, антигенной нагрузке и рецепторам иммунокомпетентных клеток. Маркером разнообразия рецепторов иммунокомпетентных клеток к различным антигенам являются эксцизионные кольца κ-делеционного элемента В-клеток (KREC) и Т-клеточного рецептора (TREC), которые представляют собой внехромосомные структуры ДНК.

Цель исследования – оценка влияния уровней TREC и KREC на эффективность терапии олапарибом больных генерализованным раком яичников.

Материалы и методы. В исследование включены 40 пациенток, находящихся на лечении в Республиканском клиническом онкологическом диспансере (РКОД) Минздрава Республики Башкортостан по поводу рака яичников. Локальным этическим комитетом РКОД 21 июля 2022 г. утвержден протокол «ИО-001» одноцентрового нерандомизированного открытого клинического исследования «Определение TREC и KREC у пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций». Всем пациенткам была назначена терапия олапарибом (международное непатентованное наименование). Средний возраст пациенток составил 57,92 года (от 27 лет до 81 года). Для определения мутаций в генах, связанных с HRD (дефицитом гомологичной рекомбинации), применяли секвенирование следующего поколения путем аллель-специфической полимеразной цепной реакции. До начала терапии проводили оценку уровня TREC и KREC всех пациенток.

Результаты. До начала терапии в общей популяции медиана TREC составила 9,6 копии / 105 клеток, медиана KREC – 183,8 копий / 105 клеток. Минимальный и максимальный уровни TREC составили 0,07 копии / 105 клеток и 215 копий / 105 клеток соответственно. Минимальный и максимальный уровни KREC составили 2,8 копии / 105 клеток и 1559,42 копии / 105 клеток соответственно. В группе пациенток с прогрессированием заболевания наблюдали низкий уровень TREC. По результатам исследования прогрессирование заболевания прогнозировалось при значении TREC <13,23 копии / 105 клеток. Полученные результаты указывают на статистически значимый низкий уровень KREC до начала лечения у пациенток, прогрессировавших на фоне терапии олапарибом.

Заключение. Определена прогностическая роль ТREC и KREC. Выявлены пороговые уровни TREC (13,23 копии / 105 клеток) и KREC (251,04 копии / 105 клеток), ниже которых наблюдалось прогрессирование заболевания. Дальнейшее исследование позволит учитывать динамику изменения уровней TREC и KREC, а также использовать прогностическое значение этих параметров в лечении рака яичников.

1. Sambasivan S. Epithelial ovarian cancer: review article. Cancer Treat Res Commun 2022;33:100629. DOI: 10.1016/j.ctarc.2022.100629

2. Ripperger T., Gadzicki D., Meindl A., Schlegelberger B. Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling. Eur J Hum Genet 2009;17(6):722–31. DOI: 10.1038/ejhg.2008.212

3. Соколенко А.П., Иевлева А.Г., Митюшкина Н.В. и др. Синдром наследственного рака молочной железы и яичников в России. Acta Naturae 2010;2(2):31–5.

4. Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Mitiushkina N.V. et al. Hereditary breast-ovarian cancer syndrome in Russia. Acta Naturae 2010;2(2):31–5.

5. Seidel J.A., Otsuka A., Kabashima K. Anti-PD-1 and anti-CTLA-4 therapies in cancer: mechanisms of action, efficacy, and limitations. Front Oncol 2018;8:86. DOI: 10.3389/fonc.2018.00086

6. Keenan T.E., Burke K.P., Van Allen E.M. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade. Nat Med 2019;25(3):389–402. DOI: 10.1038/s41591-019-0382-x

7. Meléndez B., Van Campenhout C., Rorive S. et al. Methods of measurement for tumor mutational burden in tumor tissue. Transl Lung Cancer Res 2018;7(6):661–7. DOI: 10.21037/tlcr.2018.08.02

8. Choucair K., Morand S., Stanbery L. et al. TMB: a promising immune-response biomarker, and potential spearhead in advancing targeted therapy trials. Cancer Gene Ther 2020;27(12):841–53. DOI: 10.1038/s41417-020-0174-y

9. Yarchoan M., Hopkins A., Jaffee E.M. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med 2017;377(25):2500–1. DOI: 10.1056/NEJMc1713444

10. Yarchoan M., Albacker L.A., Hopkins A.C. et al. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers. JCI Insight 2019;4(6):e126908. DOI: 10.1172/jci.insight.126908

11. Hellmann M.D., Callahan M.K., Awad M.M. et al. Tumor mutational burden and efficacy of nivolumab monotherapy and in combination with ipilimumab in small-cell lung cancer. Cancer Cell 2018;33(5):853–61.e4. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.04.001

12. Hellmann M.D., Nathanson T., Rizvi H. et al. Genomic features of response to combination immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Cell 2018;33(5):843–52.e4. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.03.018

13. Rizvi H., Sanchez-Vega F., La K. et al. Molecular determinants of response to anti-programmed cell death (PD)-1 and antiprogrammed death-ligand 1 (PD-L1) blockade in patients with non-small-cell lung cancer profiled with targeted next-generation sequencing. J Clin Oncol 2018;36(7):633–41. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.3384

14. Rizvi N.A., Hellmann M.D., Snyder A. et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015;348(6230):124–8. DOI: 10.1126/science.aaa1348

15. Fan S., Gao X., Qin Q. et al. Association between tumor mutation burden and immune infiltration in ovarian cancer. Int Immunopharmacol 2020;89(Pt A):107126. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.107126

16. Cristescu R., Mogg R., Ayers M. et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science 2018;362(6411):eaar3593. DOI: 10.1126/science.aar3593

17. Park J., Lee J.Y., Kim S. How to use immune checkpoint inhibitor in ovarian cancer? J Gynecol Oncol 2019;30(5):e105. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e105

18. Morse C.B., Elvin J.A., Gay L.M., Liao J.B. Elevated tumor mutational burden and prolonged clinical response to anti-PD-L1 antibody in platinum-resistant recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol Rep 2017;21:78–80. DOI: 10.1016/j.gore.2017.06.013

19. Konstantinopoulos P.A., Ceccaldi R., Shapiro G.I., D’Andrea A.D. Homologous recombination deficiency: exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer. Cancer Discov 2015;5(11):1137–54. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-0714

20. Frey M.K., Pothuri B. Homologous recombination deficiency (HRD) testing in ovarian cancer clinical practice: a review of the literature. Gynecol Oncol Res Pract 2017;4:4. DOI: 10.1186/s40661-017-0039-8

21. Aliyeva T., Aktas B.Y., Gundogdu F. et al. The predictive role of PD-L1 expression and CD8 + TIL levels in determining the neoadjuvant chemotherapy response in advanced ovarian cancer. J Ovarian Res 2024;17(1):234. DOI: 10.1186/s13048-024-01533-x

22. Morand S., Devanaboyina M., Staats H. et al. Ovarian cancer immunotherapy and personalized medicine. Int J Mol Sci 2021;22(12):6532. DOI: 10.3390/ijms22126532

23. Ding L., Kim H.J., Wang Q. et al. PARP inhibition elicits STING-dependent antitumor immunity in BRCA1-deficient ovarian cancer. Cell Rep 2018;25(11):2972–80.e5. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.054

24. Requesens M., Foijer F., Nijman H.W., de Bruyn M. Genomic instability as a driver and suppressor of anti-tumor immunity. Front Immunol 2024;15:1462496. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1462496

25. Konstantinopoulos P.A., Waggoner S., Vidal G.A. et al. Singlearm phases 1 and 2 trial of niraparib in combination with pembrolizumab in patients with recurrent platinum-resistant ovarian carcinoma. JAMA Oncol 2019;5(8):1141–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.1048

26. Fu Y.P., Lin H., Ou Y.C. et al. Bevacizumab as a mitigating factor for the impact of high systemic immune-inflammation index on chemorefractory in advanced epithelial ovarian cancer. BMC Cancer 2024;24(1):1377. DOI: 10.1186/s12885-024-13087-8

27. Haunschild C.E., Tewari K.S. Bevacizumab use in the frontline, maintenance and recurrent settings for ovarian cancer. Future Oncol 2020;16(7):225–46. DOI: 10.2217/fon-2019-0042

28. Zsiros E., Lynam S., Attwood K.M. et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide in the treatment of recurrent ovarian cancer: a phase 2 nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 2021;7(1):78–85. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.5945

29. Lee E.K., Xiong N., Cheng S.C. et al. Combined pembrolizumab and pegylated liposomal doxorubicin in platinum resistant ovarian cancer: a phase 2 clinical trial. Gynecol Oncol 2020;159(1):72–8. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.07.028

30. Park J.Y., Lee J.Y., Lee Y.Y. et al. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2021. J Gynecol Oncol 2022;33(2):e43. DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e43

31. Pawłowska A., Kwiatkowska A., Suszczyk D. et al. Clinical and prognostic value of antigen-presenting cells with PD-L1/PD-L2 expression in ovarian cancer patients. Int J Mol Sci 2021;22(21):11563. DOI: 10.3390/ijms222111563

32. Kornepati A.V.R., Rogers C.M., Sung P., Curiel T.J. The complementarity of DDR, nucleic acids and anti-tumour immunity. Nature 2023;619(7970):475–86. DOI: 10.1038/s41586-023-06069-6

33. Chabanon R.M., Rouanne M., Lord C.J. et al. Targeting the DNA damage response in immuno-oncology: developments and opportunities. Nat Rev Cancer 2021;21(11):701–17. DOI: 10.1038/s41568-021-00386-6