ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНОГО N-ГЛИКОЗИДА ИНДОЛОКАРБАЗОЛА ЛХС-1208. СООБЩЕНИЕ I

Представлены результаты доклинического изучения противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208 в лекарственной форме для внутривенного введения «лиофилизат для приготовления раствора для инъекций». Показан высокий противоопухолевый эффект на опухолях разного гистогенеза при дифференцированных режимах введения: в отношении лимфобластоза Р-388 (УПЖ=76 %), лимфаденоза Фишера L5178Y (УПЖ=76 % и излечение в 33 % случаев) при ежедневном введении в течение 5 дней в дозе 25 мг/кг, в отношении солидных опухолей LLC (ТРО=95 % - 81 % в течение 9 дней) и РШМ-5 (ТРО=74-56 % в течение 9 дней) при однократном введении в дозе 150 мг/кг. ЛХС-1208 проявляет статистически значимое ТРО = 51 % и 47 % на 3 и 7 день соответственно после однократного внутривенного введения в дозе 150 мг/кг на развившуюся LLC. При сравнительном исследовании субстанции и лекарственной формы ЛХС-1208 на LLC при внутрибрюшинном введении показано, что при уменьшении терапевтической дозы до 110 мг/кг, не вызывающей гибели животных, противоопухолевый эффект наблюдали только при введении лекарственной формы: ТРО составляло 74-75 % в течение 8 дней после окончания лечения.

производное индолокарбазола, ЛХС-1208, перевиваемые опухоли, противоопухолевая активность, indolocarbazole derivative, LCS-1208, transplantable tumors, antitumor activity

1. Балаев А.Н., Осипов В.Н., Федоров В.Н. и др. Синтез и изучение цитотоксической активности аналогов гипоталамического гормона соматостатина // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. -Т. 11, № 4. - С. 47-53.

2. Барышникова М.А., Грищенко Н.В., Бурова О.С. и др. Роль СБ95/РЛ8-рецептора в индукции апоптоза противоопухолевыми препаратами // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, №3. - С. 3-7.

3. Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют СБ95-зависимый сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т.13, № 1. - С. 37-42.

4. Горбунова В.А., Манзюк Л.В., Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Лизомустин - отечественный препарат из группы производных нитрозомочевины для лечения меланомы кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 55-6.

5. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Санарова Е.В. и др. Применение фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ // Российский биотерапевтический журнал. -2014. - Т. 13, № 3. - С. 101-8.

6. Гулякин И.Д., Санарова Е.В., Ланцова А.В. и др. Разработка наноструктурированной модели лекарственной формы производного индолокарбазола - ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 78.

7. Дмитриева М.В., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. и др. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 21-7.

8. Зверева С. О., Краснюк И.И., Миникер Т.Д. и др. Поиск и изучение растворителей для внутривенного введения ЛХС-1208, обладающего противоопухолевой активностью // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 23-27 апреля 2012 г.). - 2012. -С. 379.

9. Краснов В.П., Левит Г.Л., Барышникова М.А. и др. Нитрозомочевины на основе аминокислот: оригинальный противоопухолевый препарат лизомустин // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 11-5.

10. Ланцова А.В., Полозкова А.П., Орлова О.Л. и др. Разработка композиции для внутривенного введения гидрофобной субстанции производной индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 50.

11. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола - ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, №3. - С. 25-32.

12. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Полозкова А.П. и др. Разработка лекарственной формы производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 104.

13. Мельник С.Я. Синтез и изучение гликозидов, производных бисиндола и родственных индоло[2,3-а]карбазолов / Давыдов М.И., Барышников А.Ю. (ред.). - Экспериментальная онкология на рубеже веков. - М., 2003. - С. 281-93.

14. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 642-56.

15. Оборотова Н.А. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - Т. 36, № 10. - С. 47.

16. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Ред. Переводчикова Н.И., Горбунова В. А. -М.: Практическая медицина, 2015. - 686 с.

17. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 80.

18. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая эффективность прототипа лекарственной формы соединения ЛХС-1208 для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 49.

19. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 129.

20. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение противоопухолевой активности производного индоло[2.3-a]карбазола ЛХС-1006 // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 70-1.

21. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение связи структуры и противоопухолевой активности в ряду N-гликозидов производных индоло[2,3^]карбазола // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 20.

22. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Корреляция цитотоксической и противоопухолевой активности в отношении лейкозов в ряду N-гликозилированных производных индоло[2,3a]карбазола // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 50-1.

23. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Противоопухолевая активность N-гликозидов производных индоло[2.3-a]карбазолов // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 123-7.

24. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Миникер Т.Д. и др. Изучение противоопухолевой активности N-гликозидов замещенных индоло[2.3-a]карбазолов // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 34.

25. Софьина З.П., Сыркин А.Б. (СССР), Голдин А., Кляйн А. (США) (ред.). Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. - М.: Медицина, 1980. - С. 71-112.

26. D'ArpaP., Liu L.F. Topoisomerase targeting antitumor drugs // Biochim. Biophys. Acta. - 1989. - 989. - P. 1-9.

27. Kleinschrott J., Hartenstein J., Rudolf C. et al. Non-glicosidic/ non aminoalkil- substituted indolocarbazoles as inhibitors of protein kinase C // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1993. - 3. - P. 1959-64.

28. Schechtman D., Mochly-Rosen D. Isozyme-specific inhibitors and activators of protein kinase C // Metods Enzymol. - 2002. - 345. - P. 470-89.

29. Skeel T., Khleif S.N. Handbook of Cancer Chemotherapy. 8th edition. Philadelphia: Walters Kluwer & Lippincott Williams & Wilkins, 2011.

30. Yamashita Y., Fujii N., Murakata C. et al. Induction of mammalian DNA topoisomerase I mediated DNA cleavage by antitumor indolocarbazole derivatives // Biochemistry. - 1992. - 31. - P. 12069-75.