Меланома - чрезвычайно злокачественная опухоль. До недавнего времени предполагалось, что все клетки меланомы обладают одинаковой способностью инициировать опухоль и формировать метастазы. Сегодня достоверно показано, что такими свойствами обладает немногочисленная субпопуляция особых самообновляющихся клеток, называемых стволовыми. Эти клетки ответственны за все проявления процесса формирования опухоли, включая неоангиогенез и образование стромы. В обзоре будут обсуждены основные антигенные детерминанты стволовой клетки меланомы, а также подходы к терапевтическому воздействию на СКМ.

Метастатическая меланома - агрессивная форма рака кожи, плохо поддающаяся химиотерапии из-за быстрого развития устойчивости к противоопухолевым химиопрепаратам. В обзоре рассмотрены разные механизмы развития резистентности меланомы и существующие подходы к ее преодолению.

Апоптоз может начаться как по внутренним причинам, так и может быть запущен извне. Передачу апоптотического сигнала внутрь клетки осуществляют несколько гомологичных друг другу рецепторов. Для активации сигнала эти рецепторы должны связаться со своими лигандами. Так, рецептор FAS связывается с FAS-лигандом, рецептор TNFR1 - с TNFα, рецепторы TRAIL-R1 и TRAIL-R2 - с лигандом TRAIL и наконец, DR3 - с лигандом TL1A. Чаще всего, чтобы осуществить апоптоз, лиганды должны находиться в мембраносвязанной форме. Рецепторы FAS и TNFR1 запускают апоптоз только в том случае, если интернализуются в цитоплазму клетки-мишени. Если FAS и TNFR1 не интернализуются, то запускают антиапоптотическую программу. Рецепторы TRAIL-R1, TRAIL-R2 и DR3 не подвергаются интернализации при запуске апоптоза. Известны также рецепторы TNFR2, TRAIL-R3 и TRAIL-R4, которые активируют антиапоптотическую программу. Апоптотический сигнал начинается со сборки комплекса DISC на внутренней стороне цитоплазматической мембраны. В состав DISC обязательно входят белки FADD и прокаспаза-8, которые связываются с внутриклеточным доменом апоптотического рецептора. Если комплекс DISC не формируется, сигнал передаётся на NFкB-путь через каскад MAP-киназы, и запускается антиапоптотическая программа. Многообразие рецепторов и лигандов позволяет осуществлять множество функций, в том числе устранение заражённых или трансформированных клеток, начинать и завершать воспаление, модулировать процессы онтогенеза, кроветворения и выработки антител.

Проведенный в обзоре литературы анализ экспрессии РТГ и РТА при злокачественных новообразованиях показал, что различные типы опухолей значительно отличаются друг от друга по частоте экспрессии мРНК РТА. Меланома, рак яичников и рак легкого имеют очень высокую частоту экспрессии РТА. Лимфомы, рак почки, рак поджелудочной железы имеют низкую частоту экспрессии РТА. Рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак простаты демонстрируют промежуточный уровень экспрессии РТА. Опухоли с высокой степенью злокачественности, поздней клинической стадией и наличием метастазов демонстрируют большую частоту экспрессии генов РТА. Гены РТА экспрессируются в опухоли совместно. Если опухоль положительна по одному гену РТА, то не исключена экспрессия еще нескольких генов. Иммуногенные РТА являются хорошим объектом для создания противоопухолевых вакцин.

Рецепторы эстрогенов являются важнейшей клеточной мишенью, воздействуя на которую, можно не только контролировать процессы канцерогенеза, но и подавлять рост опухолевых клеток. Блестящим подтверждением этого стали результаты многолетнего применения первого таргетного препарата антиэстрогена тамоксифена у больных раком молочной железы с положительным рецепторным статусом опухоли. Открытие в 1990-х годах эстрогенового рецептора бета расширило понимание механизмов эстроген-опосредованного сигнального пути и межрецепторных взаимодействий. В обзоре литературы представлены данные о строении и функциональной активности эстрогеновых рецепторов бета, а также результаты клинических исследований, показавших предиктивную роль маркера при лечении рака молочной железы.

Целью настоящей работы было исследование связи между исходным количеством основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови и результатами проведенной терапии у больных HER2+ РМЖ и Т-Н РМЖ. До начала лечения проводилось иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови пациенток методом проточной цитометрии с использованием панели моноклональных антител к поверхностным маркерам лимфоцитов и внутриклеточному антигену FOXP3 и определение цитотоксической активности NK-клеток с помощью полуавтоматического колориметрического МТТ-теста в отношении клеток К-562. Были выявлены определенные различия в популяционном составе лимфоцитов и количестве регуляторных Т-клеток у больных HER2⁺ РМЖ и Т-Н РМЖ. Обсуждается связь между количеством супрессорных клеток и степенью лечебного патоморфоза опухоли.

Цель исследования - дать клиническую и биологическую характеристику ММП14 как гену, способствующему появлению реккурентной глиобластомы. Проанализированы клинические данные 108 и 129 образцов, представленные базами данных Rembrandt и Oncomine. Биологическое значение ММП14 было проанализировано путем нокдауна клеток U87 и U251 с последующим анализом их клеточного деления с помощью проточной цитофлуориметрии и генетического анализа уровня экспрессии генов, отвечающих за клеточное деление. Ингибирование ММП14 нарушало деление опухолевых клеток и приводило к накоплению их в фазе G₂ клеточного деления, что коррелируют с уровнем экспрессии специфических киназ. Последующее облучение клеток ионизирующей радиацией и лечение темозоломидом приводило к значительному нарушению клеточной пролиферации, а комбинация темозоломида с ионизирующим излучением усиливала противоопухолевый эффект. Полученные данные свидетельствуют о значительном уровне экспрессии ММП14 в неопластических клетках глиобластом. Коррекция гена ММП14, отвечающего за резистентность к темозоломиду и ионизирующей радиации, приводит к усилению их антиопухолевого эффекта.

В открытом ретроспективном сравнительном клиническом исследовании у 90 пациентов с высокозлокачественными (Grade III-IV) глиальными опухолями головного мозга в рамках послеоперационного курса химиолучевой терапии в суммарной очаговой дозе 50-60 Гр изучена эффективность препаратов Темобел производства РУП «Белмедпрепараты» и Темодал производства «Schering-Plough» (представительство АО «Schering-Plough Central East AG»). Сравниваемые группы, состоящие из 45 пациентов каждая, были полностью сопоставимы по прогностическим факторам, влияющим на результаты лечения. Медиана выживаемости, 1- и 3-летняя общая выживаемость при использовании в схеме комбинированного лечения препарата Темобел составила 20 мес., 72,7±6,7% и 23,7±9,5%, а препарата Темодал -17 мес., 77,8±6,2% и 30,3±7,0% соответственно (Р=0,935). В то же время медиана выживаемости без прогрессирования и 1- и 3-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания при использовании препаратов Темобел и Темодал составила 12 мес., 51,0±7,5%, 21,3±6,4% и 11 мес., 49,3±7,6%, 15,5±5,7% соответственно (Р=0,814). Статистически значимых различий в выживаемости пациентов в сравниваемых группах установлено не было.

Известно, что цитотоксический химиопрепарат верапамил ингибирует экспрессию Pgp в клетках опухолей головного мозга - медуллобластмах человека. Цель настоящего исследования заключалась в оценке чувствительности клеток глиобластом к верапамилу и к его комбинации с онколитическим аденовирусом CRAd-S-pK7. Были получены in vitro данные, позволяющие оценить возможности терапевтической комбинации верапамил -CRAd-S-pK7 против клеточных линий глиобластом человека (U87 и U251). Оказалось, что верапамил существенно усиливал активность онколитического вектора в присутствии ионизирующего излучения, что выражалось в большем ингибировании роста опухолевых клеток линии U251.

Представлены результаты доклинического изучения противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208 в лекарственной форме для внутривенного введения «лиофилизат для приготовления раствора для инъекций». Показан высокий противоопухолевый эффект на опухолях разного гистогенеза при дифференцированных режимах введения: в отношении лимфобластоза Р-388 (УПЖ=76 %), лимфаденоза Фишера L5178Y (УПЖ=76 % и излечение в 33 % случаев) при ежедневном введении в течение 5 дней в дозе 25 мг/кг, в отношении солидных опухолей LLC (ТРО=95 % - 81 % в течение 9 дней) и РШМ-5 (ТРО=74-56 % в течение 9 дней) при однократном введении в дозе 150 мг/кг. ЛХС-1208 проявляет статистически значимое ТРО = 51 % и 47 % на 3 и 7 день соответственно после однократного внутривенного введения в дозе 150 мг/кг на развившуюся LLC. При сравнительном исследовании субстанции и лекарственной формы ЛХС-1208 на LLC при внутрибрюшинном введении показано, что при уменьшении терапевтической дозы до 110 мг/кг, не вызывающей гибели животных, противоопухолевый эффект наблюдали только при введении лекарственной формы: ТРО составляло 74-75 % в течение 8 дней после окончания лечения.

Целью настоящего исследования является разработка стерически стабилизированной липосомальной формы цифелина. Субстанция цифелина получена в лаборатории химического синтеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». Все используемые вспомогательные вещества и реактивы соответствовали НД. Способ получения липосом включает в себя: стадию получения многослойной, а затем однослойной липосомальной дисперсии. Для повышения стабильности липосом с цифелином в процессе хранения разработан режим лиофилизации, для этого использовали сублимационную сушку Эдвардс Minifast Do.2. Размер липосом определяли на автокорреляционном спектрофотометре «Наносайзер». Спектрофотометрический метод применили для количественного определения цифелина в липосомах. Кристаллы не включенного в липосомы препарата отделяли методом фильтрации с использованием фильтров с 0 пор 0,22 нм. Перекисное окисление липидов устанавливали по концентрации конечного продукта окисления - МДА. Для оценки цитотоксической активности исследуемых липосом цифелина in vitro использован МТТ-тест. Опыт проводили на клеточных линиях опухолей человека: SKOV-3 - аденокарцинома яичников и Jurkat - Т-клеточный лимфобластный лейкоз. Цифелин как гидрофобное вещество включали в состав липосомальной мембраны. Оптимальным по эффективности включения и внешнему виду выбран состав с молярным соотношением липидов фосфатидилхолин : холестерин : дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоль-2000 165 : 8 : 1 и соотношением «липид : цифелин» 12 :1, включение ЛВ в котором составило 98±1 %, средний размер липосом 136±12 нм. На клеточных линиях опухолей человека SKOV-3 и Jurkat показана цитотоксическая активность ПЭГ-липосом цифелина. В результате исследований разработан лекарственный препарат «Цифелин липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 17 мг».

В статье представлены результаты морфологического исследования ткани печени мышей высокораковой линии СВА на разных этапах онтогенеза при воздействии мультифитоадаптогена в течение 1 месяца жизни. Выявлены умеренно- и низкодифференцированные трабекулярные и трабекулярно-ацинарные гепатокрциномы. У мышей опытной группы в возрасте 22 мес определена лимфоцитарная инфильтрация гепатокарцином, а также деструкция опухолевых узлов. У мышей контрольной группы инфильтрации и деструкции гепатокарцином не наблюдали.

В работе впервые идентифицировано участие малой ГТФазы Arf6 в стимуляции пролиферации и автономного роста клеток глиобластомы. Показано, что белок Arf6 активирует комплекс mTORO, и этот процесс представляет собой альтернативный, независимый от PISK/Akt-сигнального каскада, механизм активации mTORCl-зависимого пути. Кроме того, обнаружено, что Arf6 является негативным регулятором протеинкиназы ERK1/2 в клетках глиобластомы.

Получены МКА против антигена CD117 - маркера стволовых опухолевых клеток человека. Штамм ICO-406 получали путем слияния клеток мышиной миеломы NS-1 с клетками селезенки мышей линии BALB/C, предварительно трехкратно иммунизированных с интервалом в две недели клетками клеточной линии меланомы кожи человека mel Kor. Слияние проведено при помощи раствора ПЭГ/ДМСО. Для скрининга полученных МКА IC0-406 использовались клеточные линии меланомы человека, различающиеся экспрессией антигена CD117 из коллекции ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». Экспрессию антигена изучали в РИФ и оценивали на проточном цитофлуориметре BD FACSCantoTMII. МКА IC0-406 сравнивали с коммерческими МКА против антигена СD 117 (Германия). Результаты показали их идентичность по частоте антиген-положительных случаев и проценту антигенположительных клеток. МКА IC0-406 блокируют связывание с клетками mel Kor МКА анти-CD117. Связывание МКА IC0-406 с антиген-положительными клетками вызывает модуляцию антигена CD117.

Лекарственные препараты, полученные из растений, становятся одним из лидирующих коммерческих направлений в современной биотехнологии. Преимущества, которые дают подобные технологии, не сравнятся ни с каким другим современным методом получения лекарственных препаратов на основе рекомбинантных белков. Среди основных положительных моментов технологии получения рекомбинантных белков из растительного источника назовем легкую масштабируемость, экономичность, биобезопасность, простоту культивирования и сбора биоматериала. Этот подход обещает быть наиболее перспективным для получения широкого спектра лекарственных субстанций и вакцин. В своей работе мы провели исследования in vitro и in vivo биологической активности рекомбинантных антител против онкоантигена HER2 из растений - фитотрастузумаба. Фитотрастузумаб и трастузумаб имеют схожие антипрофлиферативные свойства в отношении клеток РМЖ с гиперэкспрессией HER2 in vitro. In vivo на подкожных ксенографтах SK-BR-3 Her2+ РМЖ человека у иммунодефицитных мышей Balb/c nude показано, что фитотрастузумаб достоверно ингибирует рост опухоли SK-BR-3.