РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ЦИФЕЛИНА

Целью настоящего исследования является разработка стерически стабилизированной липосомальной формы цифелина. Субстанция цифелина получена в лаборатории химического синтеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». Все используемые вспомогательные вещества и реактивы соответствовали НД. Способ получения липосом включает в себя: стадию получения многослойной, а затем однослойной липосомальной дисперсии. Для повышения стабильности липосом с цифелином в процессе хранения разработан режим лиофилизации, для этого использовали сублимационную сушку Эдвардс Minifast Do.2. Размер липосом определяли на автокорреляционном спектрофотометре «Наносайзер». Спектрофотометрический метод применили для количественного определения цифелина в липосомах. Кристаллы не включенного в липосомы препарата отделяли методом фильтрации с использованием фильтров с 0 пор 0,22 нм. Перекисное окисление липидов устанавливали по концентрации конечного продукта окисления - МДА. Для оценки цитотоксической активности исследуемых липосом цифелина in vitro использован МТТ-тест. Опыт проводили на клеточных линиях опухолей человека: SKOV-3 - аденокарцинома яичников и Jurkat - Т-клеточный лимфобластный лейкоз. Цифелин как гидрофобное вещество включали в состав липосомальной мембраны. Оптимальным по эффективности включения и внешнему виду выбран состав с молярным соотношением липидов фосфатидилхолин : холестерин : дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоль-2000 165 : 8 : 1 и соотношением «липид : цифелин» 12 :1, включение ЛВ в котором составило 98±1 %, средний размер липосом 136±12 нм. На клеточных линиях опухолей человека SKOV-3 и Jurkat показана цитотоксическая активность ПЭГ-липосом цифелина. В результате исследований разработан лекарственный препарат «Цифелин липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 17 мг».

липосомы, цифелин, лиофилизированная липосомальная форма, цитотоксическая активность, SKOV-3, Jurkat, liposomes, Cifelin, lyophilized liposomal drug, cytotoxic activity, SKOV-3, Jurkat

1. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системні как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - № 3. - С. 23-30.

2. Барышников А.Ю., Блохина Н.Г., Кадагидзе З.Г. и др. Моноклональные антитела ИКО-1 против константной части Ia-подобных антигенов // Экспериментальная онкология. - 1984. - № 6. - С. 123-5.

3. Барышников А.Ю., Оборотова Н.А. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственных препаратов // Современная онкология. - 2001. - Т. 3, №2. - С. 4.

4. Безруков Д.А., Королева А.И., Ланцова А.В. и др. Оптимизация метода получения стерически стабилизированных термочувствительных липосом с активной загрузкой доксорубицином // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. -Т. 5, № 4. - С. 79-83.

5. Гулякин И.Д., Санарова Е.В., Ланцова А.В. и др. Разработка наноструктурированной модели лекарственной формы производного индолкарбазола - ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 78.

6. Дмитриева М.В., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. и др. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов. // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, №4. - С. 21-7.

7. Каплун А.П., Шон ЛеБанг, Краснопольский Ю.М. и др. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ // Вопросы мед. химии. - 1999. - Т. 45, № 1. - С. 3-12.

8. Котова Е.А., Полозкова А.П., Денисова Т.В. и др. Оптимизация состава и технологии изготовления stealth липосом цифелина // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 12. - С. 37-40.

9. Ланцова А.В., Барышникова М.А., Санарова Е.В. и др. Изучение активности в системе in vitro наноструктурированной лекарственной формы лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 31.

10. Ланцова А.В., Оборотова Н.А., Перетолчина Н.М. и др. Сравнительное изучение противоопухолевой активности липосомальных лекарственных форм препаратов производных нитрозоалкилмочевины // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - № 2. - С. 25-9.

11. Ланцова А.В., Сапрыкина Н.С., Оборотова Н.А. и др. Противоопухолевая активность наноструктурированной формы лизомустина на мышах с солидной опухолью меланомой B-16 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 52.

12. Ланцова А.В., Сапрыкина Н.С., Санарова Е.В. и др. Изучение противоопухолевой активности наноструктурированной липосомальной формы лизомустина in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 32.

13. Оборотова Н.А. Достижения в области современных лекарственных форм противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 61.

14. Оборотова Н.А., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 121, № 5. - С. 464.

15. Оборотова Н.А., Лопатин П.В., Барышников А.Ю. Биофармацевтические аспекты создания лекарственных форм противоопухолевых соединений // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 5. - С. 8-11.

16. Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов // Российский химический журнал. - 2012. - Т. LVI, № 3-4. - С. 33-40.

17. Санарова Е.В., Оборотова Н.А., Смирнова З.С. и др. Применение липосомальных систем доставки для создания нового эффективного противоопухолевого фотосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, №2. - С. 72.

18. Санарова Е.В., Оборотова Н.А., Смирнова З.С. и др. Химико-фармакологическая и биологическая стандартизация липосомальной лекарственной формы противоопухолевого фотосенсибилизатора тиосенса // Биофармацевтический журнал. - 2013. - Т. 5, № 3. - С. 31-5.

19. Санарова Е.В., Полозкова А.П., Орлова О.Л. и др. Разработка плана валидации технологического процесса получения лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 46.

20. Смирнова Л.И., Оборотова Н.А., Зимакова Н.И. и др. Доклинические и клинические исследования нового противоопухолевого препарата - таблетки цифелина // Российский онкологический журнал. - 2001. - № 5. - С. 46-8.

21. Чикинева Н.А. Автореф. дис.. канд. мед. наук. - Москва. - 2002. - 24 с.

22. Чикинева Н.А., Смирнова З.С., Орлова О.Л. и др. Создание и изучение липосомальной лекарственной формы цифелина // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 4, № 8. - С. 19.

23. Шадрина А.В., Перетолчина Н.М., Полозкова А.П. и др. Биофармацевтические исследования липосомального лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 49-53.

24. Arshinova O.Y., Sanarova E.V., Lantsova A.V. et al. Drug synthesis methods and manufacturing technology lyophilization of liposomal drug forms (review) // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - 46(4). - P. 228-33.

25. Gregoriadis G. (ed.). Liposome Technology Vol. 3. -New York: Informa Healthcare USA, 2007. - P. 49-65.

26. Lantsova A., Kotova E., Sanarova K. et al. Biopharmaceutical study of nanostructured formulation of the anticancer drug derivative of nitrosoalkylurea Lysomustine // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2012. - 22(6). - P. 469-72.

27. Sanarova E.V., Kotova E.A., Lantsova A.V. et al. Quality of liposomal phospholipids at different stages in the manufacturing process // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - 46(3). - P. 192-5.

28. Sanarova E.V., Polozkova A.P., Meerovich I.G. et al. Structure of chemical compounds, methods of analysis and process control: quantitative determination of Thiosens in a new liposomal drug a form // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. -46(6). - P. 386-8.

29. Sanarova E.V., Polozkova A.P., Meerovich I.G. et al. Quantita antitative determination of Thiosens in a new liposomal drug form // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2011. - 45. - P. 1-3.

30. Sanarova E.V., Kotova E.A., Lantsova A.V. Technology of liposomal thiosens, Cifelin and Lysomustin for industrial purposes // Journal of Physics: Conference Series. - 2012. - 345(1). - P. 012045.

31. V.P. Torchilin (ed.). Nanoparticulates as Drug Carriers. - London: Imperial College Press, 2006. - P. 437-62.