DEVELOPMENT OF LYOPHILIZED LIPOSOMAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM CIFELIN

His study objective has been to develop optimal composition of Cifelin sterically stabilized liposomal formulation. The substance of Cifelin synthesized in chemical synthesis laboratory FSBNI «N.N. Blokhin RCRC». All used excipients and reagents conform to the standard documentation. Method of obtaining liposomes includes: a method of obtaining Cifelin multilamellar and unilamellar liposomes dispersions. Liposomal dispersion has been lyophilized on freeze-dryer Edwards Minifast DO.2. Liposomes size has been measured by light diffusion dynamic spectrums copy on Nicomp 380 Submicron Particle Sizer. Quantitative measurement has been conducted by spectrometry in ultraviolet area. Crystals of unenclosed into lipid bilayer Cifelin have been separated by filtration through filter with pore diameter of 0,22 μm. Lipids peroxidation has been estimated by concentration of oxidation final product - MDA. MTT-test has been used to estimate Cifelin LF cytotoxic activity in vitro. In this study the optimum molar ratio of components has been found for liposomal membrane composed of phosphatidylcholine, cholesterol and DSPE-PEG-2000. Composition with lipids molar ratio 165 : 8 : 1 and “lipid: Cifelin” ratio 12 : 1 has been chosen as optimal by entrapment efficiency and appearance, encapsulated API value in this composition has been 98±1 %, liposomal size has been 136±12 nm. On cell line SKOV-3 and Jurkat in vitro cytotoxic effect of Cifelin liposomal drug form has been highly increased. As a result of the study drug product “Cifelin lyophilized liposomal for injections 17 mg” has been developed.

липосомы, цифелин, лиофилизированная липосомальная форма, цитотоксическая активность, SKOV-3, Jurkat, liposomes, Cifelin, lyophilized liposomal drug, cytotoxic activity, SKOV-3, Jurkat

1. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системні как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - № 3. - С. 23-30.

2. Барышников А.Ю., Блохина Н.Г., Кадагидзе З.Г. и др. Моноклональные антитела ИКО-1 против константной части Ia-подобных антигенов // Экспериментальная онкология. - 1984. - № 6. - С. 123-5.

3. Барышников А.Ю., Оборотова Н.А. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственных препаратов // Современная онкология. - 2001. - Т. 3, №2. - С. 4.

4. Безруков Д.А., Королева А.И., Ланцова А.В. и др. Оптимизация метода получения стерически стабилизированных термочувствительных липосом с активной загрузкой доксорубицином // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. -Т. 5, № 4. - С. 79-83.

5. Гулякин И.Д., Санарова Е.В., Ланцова А.В. и др. Разработка наноструктурированной модели лекарственной формы производного индолкарбазола - ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 78.

6. Дмитриева М.В., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. и др. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов. // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, №4. - С. 21-7.

7. Каплун А.П., Шон ЛеБанг, Краснопольский Ю.М. и др. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ // Вопросы мед. химии. - 1999. - Т. 45, № 1. - С. 3-12.

8. Котова Е.А., Полозкова А.П., Денисова Т.В. и др. Оптимизация состава и технологии изготовления stealth липосом цифелина // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 12. - С. 37-40.

9. Ланцова А.В., Барышникова М.А., Санарова Е.В. и др. Изучение активности в системе in vitro наноструктурированной лекарственной формы лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 31.

10. Ланцова А.В., Оборотова Н.А., Перетолчина Н.М. и др. Сравнительное изучение противоопухолевой активности липосомальных лекарственных форм препаратов производных нитрозоалкилмочевины // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - № 2. - С. 25-9.

11. Ланцова А.В., Сапрыкина Н.С., Оборотова Н.А. и др. Противоопухолевая активность наноструктурированной формы лизомустина на мышах с солидной опухолью меланомой B-16 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 52.

12. Ланцова А.В., Сапрыкина Н.С., Санарова Е.В. и др. Изучение противоопухолевой активности наноструктурированной липосомальной формы лизомустина in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 32.

13. Оборотова Н.А. Достижения в области современных лекарственных форм противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 61.

14. Оборотова Н.А., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 121, № 5. - С. 464.

15. Оборотова Н.А., Лопатин П.В., Барышников А.Ю. Биофармацевтические аспекты создания лекарственных форм противоопухолевых соединений // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 5. - С. 8-11.

16. Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов // Российский химический журнал. - 2012. - Т. LVI, № 3-4. - С. 33-40.

17. Санарова Е.В., Оборотова Н.А., Смирнова З.С. и др. Применение липосомальных систем доставки для создания нового эффективного противоопухолевого фотосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, №2. - С. 72.

18. Санарова Е.В., Оборотова Н.А., Смирнова З.С. и др. Химико-фармакологическая и биологическая стандартизация липосомальной лекарственной формы противоопухолевого фотосенсибилизатора тиосенса // Биофармацевтический журнал. - 2013. - Т. 5, № 3. - С. 31-5.

19. Санарова Е.В., Полозкова А.П., Орлова О.Л. и др. Разработка плана валидации технологического процесса получения лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 46.

20. Смирнова Л.И., Оборотова Н.А., Зимакова Н.И. и др. Доклинические и клинические исследования нового противоопухолевого препарата - таблетки цифелина // Российский онкологический журнал. - 2001. - № 5. - С. 46-8.

21. Чикинева Н.А. Автореф. дис.. канд. мед. наук. - Москва. - 2002. - 24 с.

22. Чикинева Н.А., Смирнова З.С., Орлова О.Л. и др. Создание и изучение липосомальной лекарственной формы цифелина // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 4, № 8. - С. 19.

23. Шадрина А.В., Перетолчина Н.М., Полозкова А.П. и др. Биофармацевтические исследования липосомального лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 49-53.

24. Arshinova O.Y., Sanarova E.V., Lantsova A.V. et al. Drug synthesis methods and manufacturing technology lyophilization of liposomal drug forms (review) // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - 46(4). - P. 228-33.

25. Gregoriadis G. (ed.). Liposome Technology Vol. 3. -New York: Informa Healthcare USA, 2007. - P. 49-65.

26. Lantsova A., Kotova E., Sanarova K. et al. Biopharmaceutical study of nanostructured formulation of the anticancer drug derivative of nitrosoalkylurea Lysomustine // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2012. - 22(6). - P. 469-72.

27. Sanarova E.V., Kotova E.A., Lantsova A.V. et al. Quality of liposomal phospholipids at different stages in the manufacturing process // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - 46(3). - P. 192-5.

28. Sanarova E.V., Polozkova A.P., Meerovich I.G. et al. Structure of chemical compounds, methods of analysis and process control: quantitative determination of Thiosens in a new liposomal drug a form // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. -46(6). - P. 386-8.

29. Sanarova E.V., Polozkova A.P., Meerovich I.G. et al. Quantita antitative determination of Thiosens in a new liposomal drug form // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2011. - 45. - P. 1-3.

30. Sanarova E.V., Kotova E.A., Lantsova A.V. Technology of liposomal thiosens, Cifelin and Lysomustin for industrial purposes // Journal of Physics: Conference Series. - 2012. - 345(1). - P. 012045.

31. V.P. Torchilin (ed.). Nanoparticulates as Drug Carriers. - London: Imperial College Press, 2006. - P. 437-62.