PRECLINICAL STUDY OF ANTITUMOR ACTIVITY OF INDOLOCARBAZOLES N-GLYCOSIDES DERIVATIVE LCS-1208. REPORT II

The report presents the results of preclinical study of N-glycoside indolocarbazole derivative LCS-1208 antitumor activity in epidermoid LLC; mechanisms of antitumor action were studied as well. Therapeutic index TI₅₀ equal to 2.8 was calculated during evaluation of LCS-1208 antitumor selective action on LLC. The assessment of LCS-1208 effect on metastasis in lungs in doses 125 mg/kg and 150 mg/kg shows that the agent is more effective as adjuvant chemotherapy (MGI=45% and 44%, respectively) than neoadjuvant chemotherapy (MGI=33% and 31%, respectively). LCS-1208 had the proved advantage of antitumor effect duration compared to irinotecan: TGI was 95% - 52% and 94% -27%, respectively, for 20 days after completed therapy. Combination of LCS-1208 with irinotecan in half doses of those combined agents (75 mg/kg and 33 mg/kg, respectively) resulted in synergic antitumor effect. Mechanism of antitumor action is determined by LCS-1208 intercalation in the two-stranded DNA and inhibition of topoisomerase I function.

производное индолокарбазола, ЛХС-1208, противоопухолевая активность, эпидермоидная карцинома легкого, интеркаляция, ДНК, топоизомераза I, indolocarbazole derivative, LCS-1208, antitumor activity, epidermoid Lewis lung carcinoma (LLC), intercalation, DNA, topoisomerase I

1. Барышникова М.А., Барышников А.Ю. Иммунолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева. - 2012. - Т. LVI, № 3-4. - С. 60-7.

2. Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: факторы роста, ангиогенеза, апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 25-30.

3. Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: пути передачи сигнала и эпигенетические модуляторы // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 81-8.

4. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных // Качественная клиническая практика. -2002. - С. 1-53.

5. Борисов К.Е. Место ингибиторов топоизомеразы I в лечении мелкоклеточного рака легкого (обзор) // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. - 2014. - № 3. - С. 88-96.

6. Гарин А.М., Базин И.С. Кампто (иринотекан) препарат с широким спектром противоопухолевого действия // Фарматека. - 2002. - Т. 63, №12. - С. 9.

7. Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под общей ред. член-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. - 2 изд., переработанное и доп.- М.: ОАО изд. «Медицина», 2005. - С. 674-82.

8. Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение I // Российский биотерапевтический журнал. - 2015. - Т. 14, № 2. - С. 71-7.

9. Киселева М.П., Шпрах З.С., Деженкова Л.Г. и др. Действие производного индолокарбазолов ЛХС-1208 на топоизомеразу I // Материалы XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» Москва, 31 марта - 1 апреля 2015 г. Российский биотерапевтический журнал. - 2015. - Т. 14, № 1. - С. 89.

10. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 640-54.

11. Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. (ред.) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина, 2015. - 686 с.

12. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Поиск ингибиторов топоизомераз I и /или II среди N- гликозидов производных индоло [2,3-а] карбазолов для лечения злокачественных опухолей // «Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств». Материалы симпозиума. Москва, 9 - 11 июня 2008 г. - М.: Фирма «Слово», 2008. - С. 191

13. Софьина З.П., Сыркин А.Б. (СССР), Голдин А., Кляйн А. (США) (ред.). Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. - М.: Медицина, 1980. - С. 71-112.

14. Татарский В.В. Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых углеводных производных индолокарбазолов. Автореф. дисс.. канд. биол. наук. - М., 2010. - 108 с.

15. CHAMPOUX J.J. DNA TOPOISOMERASES: STRUCTURE, FUNCTION, AND MECHANISM // ANNU. REV. BIOCHEM. - 2001. - 70. - P. 369-413.

16. Chillemi G., Fioranil P., Benedetti P. et al. Protein concerted motions in the DNA-human topoisomerase I complex // Nucleic Acids Res. - 2003. - 31. - P. 1525-35.

17. Denny W.A. Emerging DNA topoisomerase inhibitors as anticancer drugs // Expert Opin. Emerg. Drugs. -2004. - 9. - P. 105-33.

18. Fukuoka M., Negoro S., Masuda N. et al. Final results of phase III study of irinotecan (CPT-11) plus cisplatin versus vindesine plus cisplatin versus CPT-11 alone in advanced non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 485.

19. Garcia-Carbonero R., Supko J.G. Current perspectives on the clinical experience, pharmacology, and continued development of the camptothecins // Clinical Cancer Research. - 2002. - 8. - P. 641-61.

20. Gupta M., Fujimori A., Pommier Y. Eukaryotic DNA topoisomerases I // Biochem. Biophys. Acta. - 1995. -1262. - Р. 1-14.

21. Kaufmann S. DNA topoisomerases in chemotherapy // Cancer Cells. - 1991. - 3. - P. 24-7.

22. Liu L.F. DNA topoisomerase poisons as antitumor drugs // Ann. Rev. Biochem - 1989. - 58. - P. 351-75.

23. Mathijssen R.H.J., Loos W.J., Verweij J. et al. Pharmacology of topoisomerase I inhibitors Irinotecan (CPT 11) and topotecan // Current Cancer Drug Targets - 2002. - 2. - P. 103-23

24. Meng L.-H., Liao Z.-Y., Pommier Y. Non-camptothecin DNA topoisomerase I inhibitors in cancer therapy // Current Topics in Medicinal Chem. - 2003. - 3(3). - P. 305-20.

25. Pabo C.O., Sauer R.T. Transcription factors: structural families and principles of DNA recognition // Annu. Rev. Biochem. - 1992. - 61. - P. 1053-95.

26. Perini R., Caserta M., Di Mauro E. DNA tridimensional context affects the reactivity of eukaryotic DNA topoisomerase I // J. Mol. Biol. - 1993. - 231. - P. 634-45.

27. Pommier Y., Pourquier P., Fan Y. et al. Mechanism of action of eukaryotic DNA topoisomerase I and drugs targeted to the enzyme // Biochem. Biophys. Acta - 1998. - 1400. - P. 83-106.

28. STEWART L., IRETON G.C., CHAMPOUX J.J. THE DOMAIN ORGANIZATION OF HUMAN TOPOISOMERASE I// J. BIOL. CHEM. - 1996. - 271. - P. 7602-8.

29. Streltsov S.A., Grokhovskii S.L., Kudelina I.A. et al. The behavior of the DNA topoisomerase I Inhibitor in aqueous solution // J. Biomol. Struct.Dyn. - 2001. - 18(6). - P. 913-4.

30. WANG J.C. CELLULAR ROLES OF DNA TOPOISOMERASES: A MOLECULAR PERSPECTIVE // NATURE. - 2002. - 3. - P. 430-40.

31. Wong R.S. Apoptosis in cancer: from pathogenesis to treatment // J. Exp Clin Cancer Res. - 2011. - 26. - P. 30-87.

32. Yamashita Y., Fujii N., Murakata C. et al. Induction of mammalian DNA topoisomerase I mediated DNA cleavage by antitumor indolocarbazole derivatives // Biochemistry. - 1992. - 31. - P. 12069-75.

33. Zimmer C., Wahnert U. Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 1986. - 47. - P. 31-112.