STUDY OF THE «ACUTE» TOXICITY OF LIPOSOMAL DRUG FORM OF ANTINEOPLASTIC PHOTOSENSITIZER THIOSENS

The laboratory for development of drug forms, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center developed a lyophilized liposomal dosage form (LLDF) of a new infrared photosensitizer phthalocyanine derivative - Thiosens. Previous studies determined optimal composition of the dosage form, technology of its production and methods of analysis; a number of biological experiments were performed. The next step of preclinical research is studying "acute" toxicity of LLDF, which is presented in this paper. The study of "acute" toxicity of LLDF Thiosens was carried out in the laboratory of Pharmacology and Toxicology. "Acute" toxicity of LLDF Thiosens was studied in the experiments on mice hybrids F1 (CBA » C57Bl / 6J) male and female and weinbrener outbred male rats. In the first series of experiments LLDF Thiosens was administered to male mice in the dose range of 5; 10; 20 and 30 mg/kg. In the second series of experiments, male and female mice were injected with LLDF Thiosens in the dosage range 6; 12 and 24 mg/kg. Male mice were treated by LLDF Thiosens intravenously; no symptoms of toxicity were registered at the doses of 5 and 10 mg/kg; death was observed in all experimental animals after administration at the doses of 20 and 30 mg/kg on the first day in the result of inactivity and piloerection. In the second series of experiments no sex differences were found in single intravenous injection of LLDF Thiosens. The results of the studies of "acute" toxicity in rats demon strated that when LLDF Thiosens was administered in doses 3, 6 and 9 mg/kg animal deaths were reported. A single intravenous LLDF Thiosens administration in rats in the excess of the expected dose for human in 1.5-4.5 times was well tolerated by the animals: animal mortality, clinical signs of toxicity and changes in behavioral responses were absent.

Тиосенс, липосомальная лекарственная форма, токсичность, Thiosens, liposomal dosage form, toxicity

1. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - №3. - С. 23-30.

2. Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют CD95-зависимый сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-42.

3. Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Изучение «хронической» токсичности лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса на крысах // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 30.

4. Меерович И.Г., Меерович Г.А., Оборотова Н.А., Барышников А.Ю. Распределение света по глубине опухолевого очага и эффективность использования терапевтического излучения при фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 93-7.

5. Меерович И.Г., Оборотова Н.А. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. Липосомы в ФДТ // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - № 4. - С. 3-8.

6. Меерович И.Г., Оборотова Н.А. Применение липосом в фотохимиотерапии: 2. Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных препаратов в фотобиологических исследованиях // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 6-12.

7. Меерович И.Г., Санарова Е.В., Меерович Г.А. и др. Инфракрасные фотосенсибилизаторы на основе наноструктурированных форм производных фталоцианинов // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2013. - Т. LVII, № 2. - С. 60-8.

8. Оборотова Н.А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 5. - С. 32-58.

9. Оборотова Н.А. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - Т. 36, № 10. - С. 47.

10. Оборотова Н.А., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 121, № 5. - С. 464.

11. Санарова Е.В., Полозкова А.П., Меерович И.Г. и др. Влияние технологических факторов на качество липосомальной лекарственной формы нового фотосенсибилизатора - тиосенса // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 12. - С. 32-6.

12. Санарова Е.В., Полозкова А.П., Меерович И.Г. и др. Количественное определение тиосенса в новой липосомальной лекарственной форме // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 6. - С. 54-6.

13. Санарова Е.В., Смирнова З.С., Полозкова А.П. и др. Биофармацевтические исследования новой липосомальной лекарственной формы Тиосенса // Биофармацевтический журнал. - 2011. - Т. 3, № 6. - С. 33-6.

14. Санарова Е.В., Оборотова Н.А., Смирнова З.С. и др. Химико-фармацевтическая и биологическая стандартизация липосомальной лекарственной формы противоопухолевого фотосенсибилизатора тиосенса // Биофармацевтический журнал. - 2013. - Т. 5, № 3. - С. 31-5.

15. Санарова Е.В., Смирнова З.С., Полозкова А.П. и др. Создание на основе липосомальных систем доставки лекарственной формы фталоцианинового фотосенсибилизатора тиосенса // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. - 2013. - № 3. - С. 30-1.

16. Санарова Е.В., Оборотова Н.А., Смирнова З.С. и др. Применение липосомальных систем доставки для создания нового эффективного противоопухолевого фотосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 72.

17. Санарова Е.В., Ланцова А.В., Дмитриева М.В. и др. Фотодинамическая терапия - способ повышения селективности и эффективности лечения опухолей // Российский биотерапевтический журнал. -2014. - Т. 13, № 3. - С. 109-18.

18. Санарова Е.В., Ланцова А.В., Оборотова Н.А. Липосомальные системы доставки лекарственных веществ: свойства и технологические особенности получения // Биофармацевтический журнал. - 2014. - Т. 6, № 4. - С. 3-13.

19. Смирнова З.С., Ермакова К.В., Кубасова И.Ю. и др. Эффективность фотодинамической терапии с отечественным фотосенсибилизатором тиосенсом на глиоме С6 крыс // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 49.

20. Смирнова З.С., Меерович И.Г., Лукьянец Е.А. и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины - новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона. // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 54-60.

21. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П., и др. Фармакокинетические исследования тиосенса на перевиваемой опухоли Эрлиха мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 76.

22. Meerovich I.G., Sanarova E.V., Meerovich G.A. et al. Near-Infrared Photosensitizers based on Nanostructured Forms of Phthalocyanine Derivatives // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - 85(1). - P. 280-8.