Antitumor activity of Ormustine against transplanted leukemia in mice

Objective: Evaluation of antitumor activity of a novel alkylnitrosoureas derivative Ormustine (an alkylnitrosocarbamoyl L-ornithine) in mouse lymphoid leukemia models. Materials and methods Antitumor activity of Ormustine has been evaluated in B6D2F1 mice with ascites form of leukemia (L1210, L1210/arenosa, L1210/citrullin and P388) and the solid (P388) form. In this study we used preparations from the alkylnitrosourea group: Ormustine, Aranoza and Lizomustine. Treatment of animals was started 24 hours after inoculation of leukemia intraperitoneally, and 48 hours after inoculation subcutaneous P388. Drugs in a wide range of doses were administrated once intravenously. The follow up period of the animals continued until their death. Criteria of antitumor effect were increasing life expectancy and cure. Evaluation criteria of antitumor effect was the increase in life of experimental mice compared to control ones. Results. Antitumor activity of a novel alkylnitrosoureas derivative, Ormustine has been studied in vivo on the growth of transplanted lymphoid leukemia, such as L1210 (ascites version) and P388 (ascites and solid tumor). Effective dose of single intravenous injection Ormustine against lymphoid leukemia L1210 and P388 was 125 mg/kg. The drug effectively inhibited growth of experimental leukemia. The significant part of the mice with limfoleukemia has been cured. We have also established the single intravenous therapeutic dose of Ormustine on L1210 and Р388 leukemia - 125mg/kg of body weight. Conclusion. The data obtained characterizes Ormustin as a promissing anticancer drug.

ормустин, нитрозоалкилмочевины, противоопухолевые препараты, перевиваемые лимфолейкозы мышей, Ormustine, alkylnitrosoureas, antitumor drugs, transplanted murine leukemia

1. Краснов В.П., Чупахин О.Н., Левит Г.Л. и др. Химические аспекты создания оригинального противоопухолевого препарата лизомустин. В кн.: Экспериментальная онкология на рубеже веков. Под ред. М.И. Давыдова и А.Ю. Барышникова. М.: Изд-е РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2003:135-46.

2. Переводчикова Н.И. Клиникофармакологическая характеристика противоопухолевых средств. В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой и ВА. Горбуновой. М.: Практическая медицина, 2015:37-48.

3. Перетолчина Н.М., Герасимова Г.К., Белоусова А. К., Барышников А.Ю. Доклиническое изучение противоопухолевой активности и механизма действия лизомустина. В кн.: Экспериментальная онкология на рубеже веков. Под ред. М.И. Давыдова и А.Ю. Барышникова. М.: Изд-е РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2003: 147-60.

4. Сыркин А.Б., Горбачева Л.Б. Биохимические механизмы действия ^алкил-№-нитрозомочевин. Возможные причины лекарственной устойчивости к этим соединениям. Экспериментальная и клиническая фармакология 1996;59(2):69-75.

5. Poschke I., Mao Y., Kiessling R. et al. Tumor-dependent increase of serum amino acid levels in breast cancer patients has diagnostic potential and correlates with molecular tumor subtypes. J Transl Med 2013;16;11:290. doi: 10.1186/1479-5876-11-290. PMID:24237611.

6. Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П. и др. №и-Алкилнитрозокарбамоил-а, ю-диаминокарбоновые кислоты. II. Синтез и противоопухолевая активность нитрозопроизводных Nю-(2-хлорэтил)-карбамоил-а,ю-диаминокарбоновых кислот. Химико-фармацевтический журнал 1996;30(4):15-7.

7. Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П. и др. №«-Алкилнитрозокарбамоил-а, ю-диамино-карбоновые кислоты. III. Синтез и противоопухолевая активность №-нигрозо-№-[Ы’-(2-хлорэтил)карбамоил]-Ь-лизина и Ne-fN’-(2-хлорэтил)-№-нитрозокарбамоил]-Ь-ли-зина. Химико-фармацевтический журнал 1996;30(5):23-5.

8. Горбунова BA., Манзюк Л.В., Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Лизомустин -отечественный препарат из группы производных нитрозомочевины в лечении меланомы кожи. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):55-6.

9. Горбунова ВА., Семина О.В., Кадагидзе З.Г. и др. Нитруллин - новый оригинальный отечественный препарат из группы нитрозомочевины. Вопросы онкологии 2001;6:680-3.

10. Краснов В.П., Левит Г.Л., Барышникова МА. и др. Нитрозомоче-вины на основе аминокислот. Оригинальный противоопухолевый препарат Лизо-мустин. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):46.

11. Majumdar R., Shao L., Minocha R. et al. Ornithine: The Overlooked Molecule in the Regulation of Polyamine Metabolism. Plant Cell Physiol 2013;54(6):990-1004. doi: 10.1093/pcp/ pct053. Epub 2013 9. PMID:23574701.

12. Pegg A.E., Casero RA. Current status of the polyamine research field. Methods Mol Biol 2011;720:3-35. doi: 10.1007/978-1-61779-034-8_1. PMID:21318864.

13. Seidenfeld J., Sprague W.S. Companions between sensitive and resistant human tumor cell lines regarding effects of polyamine depletion on chloroethylnitrosourea efficacy. Cancer Res 1990; 1;50(3):521-6. PMID:2137022.

14. Wfebber M.M., Buffkin D.C., Juillard G.J-F. et al. Ornithine metabolism in normal subjects and patients with cancer. J Nucl Med 1980;21(12):1194-6. PMID:6777468.

15. Ikeguchi Y., Mackintosh CA., McCloskey D.E., Pegg A.E. Effect of spermine synthase on the sensitivity of cells to anti-tumour agents. Biochem J 2003; 1;373(Pt 3):885-92. PMID:12737625.

16. Manni A., Washington S., Mauger D et al. Cellular mechanisms mediating the anti-invasive properties of the ornithine decarboxylase inhibitor alpha-difluoromethylornithine (DFMO) in human breast cancer cells. Clin Exp Metastasis. 2004;21(5):461-7. PMID:15672871.

17. Casero RA., Wbster P.M. Recent Advances in the Development of Polyamine Analogues as Antitumor Agents. J Med Chem. 2009; 13;52(15):4551-73. doi: 10.1021/jm900187v. PMID: 19534534.

18. O’Shaughnessy JA., Demers L.M., Jones St.E. et al. a-Difluoromethylornithine as Treatment for Metastatic Breast Cancer Patients. Clin Cancer Res. 1999;5(11):3438-44. PMID:10589756.

19. Raul F. Revival of 2-(difluoromethyl)orni-thine (DFMO), an inhibitor of polyamine biosynthesis, as a cancer chemopreventive agent. Biochem Soc Trans. 2007;35(Pt 2):353-5. PMID:17371277.

20. Medina-Enriquez M.M., Alcantara-Farfan V., Aguilar-Faisal L. et al. N-ra-chloroacetyl-l-ornithine, a new competitive inhibitor of ornithine decarboxylase, induces selective growth inhibition and cytotoxicity on human cancer cells versus normal. J Enzyme Inhib Med Chem. 2015;30(3):345-53. doi: 10.3109/14756366.2014.926342. Epub 2014 Jun 18. PMID:24939101.

21. Hung D.T., Oredsson S.M., Pegg A.E. et al. Potentiation of 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitro-sourea cytotoxicity in 9L rat brain tumor cells by methylglyoxal-bis(guanylhydrazone), an in hibitor of S-adenosyl-L-methionine decarboxylase. Eur J Cancer Clin Oncol. 1984;20(3):417- 20. PMID:6538500.

22. Hunter K.J., Deen D.F., Pellarin M., Marton L.J. Effect of alpha-difluoromethylorni-thine on 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea and cis-diamminedichloroplatinum(II) cytotoxicity, DNA interstrand cross-linking, and growth in human brain tumor cell lines in vitro. Cancer Res. 1990; 1;50(9):2769-72. PMID:2109657.

23. Wlff S., Feeney L., Afzal V. Depletion of cellular polyamines by alpha-difluoromethylorni-thine increases 1,3-bis (2- chloroethyl)-1-nitro-sourea-induced sister-chromatid exchanges. Mutat Res 1993;289(1):107-14. PMID:7689156.

24. Барышникова МА., Альбассит Б., Сапрыкина Н.С. и др. Противоопухолевая активность нового соединения из класса нитрозоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):8.

25. Грищенко И.В., Альбассит Б., Барышникова МА и др. Сравнение цито-токсического действия двух лекарственных форм противоопухолевых препаратов из класса нитрозомочевины. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):49-54.

26. Горбачева Л.Б., Дедерер Л.Ю. Исследование механизмов лекарственной устойчивости к нитруллину (лизомустину). Российский биотерапевтический журнал 2005;4(3):42-7.

27. Перетолчина Н.М., Семина О.В. Араноза - новый отечественный противоопухолевый препарат из группы нитрозо-мочевины. В кн.: Экспериментальная онкология на рубеже веков. Под ред. М.И. Давыдова и А.Ю. Барышникова. М.: Изд-е РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2003:201-14.

28. Николаева Л.Л., Ланцова А.В., Санарова Е.В. и др. Парентеральная лекарственная форма нового соединения из класса алкилнитрозомочевины. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):113.

29. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова и др. М.: Гриф и К, 2012:640-54.

30. Bibby M.C. Making the most of rodent tumour systems in cancer drug discovery. Br J Cancer 1999;79(11-12):1633-40. PMID:10206270

31. Marsh J.C., Shoemaker R.H., Suffness M. Stability of the in vivo P388 leukemia model in evaluation of antitumor activity of natural products. Cancer Treat Rep 1985;69(6):683-5. PMID:4016772.