Разработка новой технологии получения лекарственной формы для внутривенного введения производного индолокарбазола ЛХС-1208

Цель исследования - создание стабильной липосомальной лекарственной формы отечественного гидрофобного противоопухолевого соединения из группы производных индолокарбазолов - ЛХС-1208. Материалы и методы. Количественное содержание препарата в липосомах определяли спектрофотометрическим методом с использованием стандартного образца при X = 320 ± 2 нм. Эффективность включения рассчитывали по соотношению концентрации препарата в липосомальной дисперсии после фильтрации через нейлоновые мембранные фильтры «Pall» с порами диаметром 0,22 мкм на экструдере к концентрации ЛХС-1208 в липосомальной дисперсии до фильтрации. Определяли рНлипосом методом потенциометрии. Размер липосом изучали с использованием наносайзера. Цитотоксическую активность изучали в МТТ-тесте. Результаты. Были получены и проанализированы экспериментальные модели составов липосомальной лекарственной формы ЛХС-1208 с различными молярными соотношениями компонентов. Выбран состав со следующими молярными соотношениями ЛХС-1208: лецитин - 1:150 и лецитин : холестерин : PEG-2000 - 1:0,2:0,003. В данном составе наблюдался максимальный уровень включения ЛХС-1208 (94 %) в липосомы с наиболее приемлемым размером везикул (185 ± 10 нм). Изучена цитоток-сическая активность липосомальной лекарственной формы ЛХС-1208, концентрация вещества, вызывающая гибель 50 % клеток (ИК₅), составила 1,24 мкг/мл. Заключение. В результате проведения комплекса фармацевтических исследований определен оптимальный состав компонентов и разработана технология получения липосомальной лекарственной формы ЛХС-1208.

ЛХС-1208, липосомы, стерилизующая фильтрация, наносайзер, LHS-1208, liposomes, sterilizing filtration, nanosayzer

1. Гулякин И.Д., Николаева Л. Л., Санарова Е.В. и др. Применение фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):101-8.

2. Гулякин И.Д., Николаева Л. Л., Санарова Е.В. и др. Особенности создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для парентерального применения. Разработка и регистрация лекарственных средств 2015; 2(11):96-110.

3. Гулякин И.Д., Оборотова Н.А., Печенников В.М. Солюбилизация гидрофобных противоопухолевых препаратов. Химико-фармацевтический журнал 2014;48(3):43-8.

4. Дмитриева М.В., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. и др. Наноструктури-рованные системы доставки противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(4):21-7.

5. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола). Российский биотерапевтический журнал 2010;9(1):80.

6. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая эффективность прототипа лекарственной формы соединения ЛХС-1208 для внутривенного введения. Российский биотера-певтический журнал 2012;11(2):49.

7. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):129.

8. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение противоопухолевой активности производного индоло[2,3-а]карбазола ЛХС-1006. Российский биотерапевтический журнал 2005;4(1):70-71.

9. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение связи структуры и противоопухолевой активности в ряду N-гликозидов, производных индоло[2,3-а]карбазола. Российский биотерапевтический журнал 2006;5(1):20.

10. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Корреляция цито-токсической и противоопухолевой активности в отношении лейкозов в ряду N-гликозилированных производных ин-доло[2,3-а]карбазола. Российский биотерапевтический журнал 2007;6(1):50- 1.

11. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Противоопухолевая активность N-гликозидов производных индоло[2,3-а]карбазола. Российский биотерапевтический журнал 2006;5(3):123-127.

12. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Миникер Т.Д. и др. Изучение противоопухолевой активности N-гликозидов замещенных индоло[2,3-a]карбазолов. Российский биотерапевтический журнал 2004;3(2):34.

13. Киселева М.П., Смирнова З.С., Борисова Л.М. и др. Поиск новых противоопухолевых соединений среди производных N-гликозидов индоло[2,3-а]карбазолов. Российский онкологический журнал 2015;(2):33-37.

14. Гулякин И.Д., Николаева Л. Л, Санарова Е.В. и др. Изучение влияния фильтрующего материала на содержание действующего вещества при разработке лекарственной формы нового соединения из группы производных индолокарбазо-лов. Материалы I Международной научно-практической Интернет-конференции «Технологические и биофармацевтиче-ские аспекты растворения лекарственных препаратов разной направленности действия». Харьков: 7-8 ноября 2014 года. НФУ Минздрава Украины. 2014. 208-209.

15. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Санарова Е.В. и др. Оценка показателей качества лиофилизированной лекарственной формы ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(3):62.

16. Ланцова А.В., Полозкова А. П., Орлова О.Л. и др. Разработка композиции для внутривенного введения гидрофобной субстанции производной индолокар-базола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):50.

17. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазо-ла ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):25-32.

18. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Полозкова А.П. и др. Разработка лекар ственной формы производного индоло-карбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):104.

19. Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарба-зола ЛХС-1208. Сообщение I. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(2):71-7.

20. Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарба-зола ЛХС-1208. Сообщение II. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(3):41 -7.

21. Николина А.А., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И. и др. Изучение изучения «острой» токсичности нового противоопухолевого лекарственного средства на основе производного индолокарбазо-ла - ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(4):59-64.

22. Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. «Субхроническая» токсичность лекарственного средства на основе производного индолокарбазола на крысах. Российский биотерапевтиче-ский журнал 2015;14(1):99.

23. Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов. Российский химический журнал 2012;(3-4):33-40.

24. Оборотова Н.А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов(обзор). Химико-фармацевтический журнал 2001;35(4):32-8.

25. Саквина О.И., Барышников А.Ю. Липосомы в направленной доставке противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2008;7(4): 80-5.

26. Афанасьева Д.А., Барышникова М. А., Барышников А.Ю. Молекулярные механизмы преодоления множественной лекарственной устойчивости липосомаль-ными противоопухолевыми препаратами. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):3-10.

27. Барышников А.Ю., Оборотова Н.А. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственных препаратов. Современная онкология 2001;3(2):4.

28. Барышников А.Ю., Оборотова Н.А., Герасимова Г. К. и др. Противоопухолевые препараты, разработанные в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина. Вестник Московского онкологического общества 2004;(11):3-4.

29. Барышникова М.А., Барышников А.Ю. Иммунолипосомы и мишени их действия. Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева 2012; LVI(3-4):60-7.

30. Барышникова М.А., Грищенко Н.В., Бурова О.С. и др. Роль CD95/FAS-рецеп-тора в индукции апоптоза противоопухолевыми препаратами. Российский биоте-рапевтический журнал 2014;13(3):3-7.

31. Оборотова Н.А., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии. Успехи современной биологии 2009;(5):464.

32. Барышников А.Ю. Наноструктуриро-ванные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов. Вестник РАМН 2012;(3):23-30.

33. Гуревич Д.Г., Меерович И.Г., Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли. Российский биотерапевтический журнал 2007;6(2):45-9.

34. Гулякин И.Д., Санарова Е.В., Ланцова А.В. и др. Разработка нанострук-турированной модели лекарственной формы производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):78.

35. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Санарова Е.В. и др. Применение мембранных фильтров в технологии получения стерильных лекарственных препаратов. Химико-фармацевтический журнал 2016;50(1):28-32.

36. Гулякин И.Д. Создание липосомаль-ной лекарственной формы отечественного противоопухолевого препарата ЛХС-1208. Материалы научно-практической конференции с международным участием «Фармацевтическая наука и практика: достижения, инновации, перспективы». Пермь: 25-27 ноября 2015 года. Вестник ПГФА 2015;16:41 -3.

37. Аршинова О.Ю., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств 2013;(2):20-5.

38. Николаева Л.Л., Гулякин И.Д., Санарова Е.В. и др. Влияние вспомогательных веществ на процесс лиофилиза-ции ЛХС-1208 и 0R-2011. Материалы I Международной научно-практической Интернет-конференции «Технологические и биофармацевтические аспекты растворения лекарственных препаратов разной направленности действия». Харьков: 7-8 ноября 2014 года. НФУ Минздрава Украины 2014. 216.

39. Оборотова Н.А., Краснюк И.И., Томашевская Н.В. Технологические возможности сублимационной сушки фармацевтических препаратов. Фармация 2007;(2):25-6.