The development of new technology of the dosage form for intravenous administration indolocarbazole derivative LHS-1208

Objective. Aim of this work was to create a stable liposomal dosage form of native hydrophobic antitumor compound from the group of indolocarbazoles - LHS-1208. Materials and methods. Quantitative analysis of the drug content in liposomes was determined by spectrophotometry with a standard sample at X = 320 ± 2 nm. The encapsulation was investigated as the ratio of LHS-1208 concentration in the liposomal dispersion after extrusion through nylon membrane filters 0.22 ^m “Pall” to concentration LHS-1208 in liposomal dispersions before filtration. pH of the liposome was determitaned by the method of potentiometry. The size of liposomes was evaluated by nanosizer. Cytotoxic activity was studied by MTT-test. Results. Experimental liposomal models of LHS-1208 with different molar ratios of the components were obtained and analyzed. Composition with the molar ratios LHS-1208: lecithin 1:150, and lecithin : cholesterol: PEG-2000 - 1:0,2:0,003 was selected. Encapsulation percentage of LHS-1208 was 94 % and size of the vesicles was 185±10 nm. Cytotoxic activity of liposomal LHS-1208 was studied, IC₀ was 1.24 ^g/ml. Conclusion. As a result of complex pharmaceutical research determined the optimum composition of the components and the technology for production of liposomal dosage form LHS-1208.

ЛХС-1208, липосомы, стерилизующая фильтрация, наносайзер, LHS-1208, liposomes, sterilizing filtration, nanosayzer

1. Гулякин И.Д., Николаева Л. Л., Санарова Е.В. и др. Применение фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):101-8.

2. Гулякин И.Д., Николаева Л. Л., Санарова Е.В. и др. Особенности создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для парентерального применения. Разработка и регистрация лекарственных средств 2015; 2(11):96-110.

3. Гулякин И.Д., Оборотова Н.А., Печенников В.М. Солюбилизация гидрофобных противоопухолевых препаратов. Химико-фармацевтический журнал 2014;48(3):43-8.

4. Дмитриева М.В., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. и др. Наноструктури-рованные системы доставки противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(4):21-7.

5. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола). Российский биотерапевтический журнал 2010;9(1):80.

6. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая эффективность прототипа лекарственной формы соединения ЛХС-1208 для внутривенного введения. Российский биотера-певтический журнал 2012;11(2):49.

7. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):129.

8. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение противоопухолевой активности производного индоло[2,3-а]карбазола ЛХС-1006. Российский биотерапевтический журнал 2005;4(1):70-71.

9. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение связи структуры и противоопухолевой активности в ряду N-гликозидов, производных индоло[2,3-а]карбазола. Российский биотерапевтический журнал 2006;5(1):20.

10. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Корреляция цито-токсической и противоопухолевой активности в отношении лейкозов в ряду N-гликозилированных производных ин-доло[2,3-а]карбазола. Российский биотерапевтический журнал 2007;6(1):50- 1.

11. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Противоопухолевая активность N-гликозидов производных индоло[2,3-а]карбазола. Российский биотерапевтический журнал 2006;5(3):123-127.

12. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Миникер Т.Д. и др. Изучение противоопухолевой активности N-гликозидов замещенных индоло[2,3-a]карбазолов. Российский биотерапевтический журнал 2004;3(2):34.

13. Киселева М.П., Смирнова З.С., Борисова Л.М. и др. Поиск новых противоопухолевых соединений среди производных N-гликозидов индоло[2,3-а]карбазолов. Российский онкологический журнал 2015;(2):33-37.

14. Гулякин И.Д., Николаева Л. Л, Санарова Е.В. и др. Изучение влияния фильтрующего материала на содержание действующего вещества при разработке лекарственной формы нового соединения из группы производных индолокарбазо-лов. Материалы I Международной научно-практической Интернет-конференции «Технологические и биофармацевтиче-ские аспекты растворения лекарственных препаратов разной направленности действия». Харьков: 7-8 ноября 2014 года. НФУ Минздрава Украины. 2014. 208-209.

15. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Санарова Е.В. и др. Оценка показателей качества лиофилизированной лекарственной формы ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(3):62.

16. Ланцова А.В., Полозкова А. П., Орлова О.Л. и др. Разработка композиции для внутривенного введения гидрофобной субстанции производной индолокар-базола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):50.

17. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазо-ла ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):25-32.

18. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Полозкова А.П. и др. Разработка лекар ственной формы производного индоло-карбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):104.

19. Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарба-зола ЛХС-1208. Сообщение I. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(2):71-7.

20. Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарба-зола ЛХС-1208. Сообщение II. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(3):41 -7.

21. Николина А.А., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И. и др. Изучение изучения «острой» токсичности нового противоопухолевого лекарственного средства на основе производного индолокарбазо-ла - ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(4):59-64.

22. Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. «Субхроническая» токсичность лекарственного средства на основе производного индолокарбазола на крысах. Российский биотерапевтиче-ский журнал 2015;14(1):99.

23. Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов. Российский химический журнал 2012;(3-4):33-40.

24. Оборотова Н.А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов(обзор). Химико-фармацевтический журнал 2001;35(4):32-8.

25. Саквина О.И., Барышников А.Ю. Липосомы в направленной доставке противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2008;7(4): 80-5.

26. Афанасьева Д.А., Барышникова М. А., Барышников А.Ю. Молекулярные механизмы преодоления множественной лекарственной устойчивости липосомаль-ными противоопухолевыми препаратами. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):3-10.

27. Барышников А.Ю., Оборотова Н.А. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственных препаратов. Современная онкология 2001;3(2):4.

28. Барышников А.Ю., Оборотова Н.А., Герасимова Г. К. и др. Противоопухолевые препараты, разработанные в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина. Вестник Московского онкологического общества 2004;(11):3-4.

29. Барышникова М.А., Барышников А.Ю. Иммунолипосомы и мишени их действия. Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева 2012; LVI(3-4):60-7.

30. Барышникова М.А., Грищенко Н.В., Бурова О.С. и др. Роль CD95/FAS-рецеп-тора в индукции апоптоза противоопухолевыми препаратами. Российский биоте-рапевтический журнал 2014;13(3):3-7.

31. Оборотова Н.А., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии. Успехи современной биологии 2009;(5):464.

32. Барышников А.Ю. Наноструктуриро-ванные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов. Вестник РАМН 2012;(3):23-30.

33. Гуревич Д.Г., Меерович И.Г., Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли. Российский биотерапевтический журнал 2007;6(2):45-9.

34. Гулякин И.Д., Санарова Е.В., Ланцова А.В. и др. Разработка нанострук-турированной модели лекарственной формы производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):78.

35. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Санарова Е.В. и др. Применение мембранных фильтров в технологии получения стерильных лекарственных препаратов. Химико-фармацевтический журнал 2016;50(1):28-32.

36. Гулякин И.Д. Создание липосомаль-ной лекарственной формы отечественного противоопухолевого препарата ЛХС-1208. Материалы научно-практической конференции с международным участием «Фармацевтическая наука и практика: достижения, инновации, перспективы». Пермь: 25-27 ноября 2015 года. Вестник ПГФА 2015;16:41 -3.

37. Аршинова О.Ю., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств 2013;(2):20-5.

38. Николаева Л.Л., Гулякин И.Д., Санарова Е.В. и др. Влияние вспомогательных веществ на процесс лиофилиза-ции ЛХС-1208 и 0R-2011. Материалы I Международной научно-практической Интернет-конференции «Технологические и биофармацевтические аспекты растворения лекарственных препаратов разной направленности действия». Харьков: 7-8 ноября 2014 года. НФУ Минздрава Украины 2014. 216.

39. Оборотова Н.А., Краснюк И.И., Томашевская Н.В. Технологические возможности сублимационной сушки фармацевтических препаратов. Фармация 2007;(2):25-6.