ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СПОСОБЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ИММУНОТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

Введение. Среди многообразных форм воспаления, многие из которых способствуют росту опухолей, классическая реакция воспаления - гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) - способна их элиминировать. Искусственно индуцированная интратуморально, она может быть успешно применена в иммунотерапии. Известно, что уровень противоопухолевого иммунитета коррелирует с интенсивностью реакции, поэтому мы использовали результаты собственных предварительных исследований, которые позволили повысить уровень ГЗТ в несколько раз. Ранее нами был выявлен парадоксальный механизм разнонаправленного контроля реакции ГЗТ на разных стадиях антигенами II класса МНС-I-A-молекулами, экспрессированными на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Этот факт необходимо строго учитывать при разработке схем иммунотерапии. Цель исследования - разработка эффективных способов экспериментальной иммунотерапии на основе ГЗТ с использованием средств и способов ее регуляции. Материалы и методы. Описанный выше феномен использован в разработке 2 способов экспериментальной иммунотерапии карциномы легкого Льюиса у мышей BDF1. ГЗТ к лабораторному антигену овальбумину индуцировали интратуморально и стимулировали точечно с учетом разнонаправленности развития реакции либо аспирином (опосредованно повышающим экспрессию I-А-антигенов) в стадии индукции, либо никотинамидом (подавляющим ее) в эффекторной фазе реакции. Результаты. Показано, что ГЗТ к овальбумину, индуцированная интратуморально и стимулированная аспирином или никотинамидом, обеспечивает торможение роста опухоли соответственно на 81,5 и 86,5 % по сравнению с контролем. Заключение. Показано 2 способа экспериментальной иммунотерапии опухоли на основе ГЗТ со строгим учетом разнонаправленности контроля реакции I-А-антигенами. Согласно данным литературы в числе агентов, способных изменять экспрессию I-A-молекул, кроме аспирина и никотинамида есть много известных, широко применяемых в клинике препаратов. Несоблюдение правил разнонаправленности развития ГЗТ при их назначении не только приводит к слабому терапевтическому эффекту, но и может вызвать стимуляцию роста опухоли. Вероятно, в этом кроется причина наблюдаемой непредсказуемости в иммунотерапии. Очевидно, что для разработки адекватных схем лечения необходимо осторожное, точечное вмешательство в ход конкретной защитной иммунной реакции в соответствии с молекулярным механизмом ее регуляции. Полученные результаты могут стать основанием для апробирования подобных методических подходов в клинике.

гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальная иммунотерапия опухоли, карцинома легкого Льюиса, delayed-type hypersensitivity, experimental immunotherapy, Lewis lung carcinoma

1. Ben-Neriah Y., Karin M. Inflamation meets cancer, with NF-kB as the mathh-maker. Nature immunol 2011;12(8):715-23. DOI: 10.1038/ni. 2060. PMID: 21772280.

2. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature 2008;454(7203):436-44. DOI: 10.1038/nature07205. PMID: 18650914.

3. Paik K.Y., Lee I.K., Lee Y.S. et al. Clinical implications of systemic inflammatory response markers as independent prognostic factors in colorectal cancer patients. Cancer Res Treat 2014;46(1):65-73. DOI: 10.4143/crt. 2014.46.1.65. PMID: 24520225. PMCID: PMC3918529.

4. Sica A. Role of tumor-associated macrophages in cancer-related inflammation. Exp Oncol 2010;32(3):153-8. PMID: 21403610.

5. Yu H., Pardoll D., Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer 2009;9(11):798-809. DOI: 10.1038/nrc2734. PMID: 19851315. PMCID: PMC4856025.

6. Карасева В.И. Разнонаправленный контроль I-A-молекулами, экспрессированными антигенпрезентирующими клетками, реакции гиперчувствительно сти замедленного типа к овальбумину. Иммунология 1997;6:21-3.

7. Медуницын Н.В., Алексеев Л.П. Система I-а-антигенов. М.: Медицина. 1987.

8. Hiromatsu Y., Sato M., Yamada K., Nonaka K. Inhibitory effects of nicotinamide on recombinant human interferon-gamma-induced intercellular adhesion (ICAM-1) and HLA-DR antigen expression on culture human endothelian cells. Immunol Lett 1991;31:35-40. PMID: 1347751.

9. Mochizuki M., Zigler J.S., Russell P. and Gery I. Cytostatic and cytolytic activities of macrophages. Regulation by Prostaglandins. Cell Immunol 1984;83(1):34-42. PMID: 6581870.

10. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002;1:58-61.

11. Подоплелов И.И., Крылов О.Р., Медуницын Н.В. Эванс синий как адъювант для получения повышенной чувствительности замедленного типа в эксперименте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1985;6:729.

12. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ: руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под. ред. чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005:637-674.

13. Heagy W., Kelley V.E., Strom T.B. et al. Decreased expression of human class II antigens on monocytes from patients with acquired immune deficiency syndrome. Increased expression with interferon-gamma. J Clin Invest 1984;74(6):2089-96. DOI: 10.1172/JCI111633. PMID: 6439741. PMCID: PMC425399.

14. Stingl L.A., Sauder D.N., Iijima M. et al. Mechanism of UV-beta-induced impairment of the antigen-presenting capacity of murine epidermal cells. J Immunol 1983;130(4):1586-91. PMID: 6187815.

15. Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П. Регуляция экспрессии генов гистосовместимости II класса. Иммунология 1993;2;6-11.