ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ АНАЛОГА ГИПОТАЛАМИЧЕСКОГО ГОРМОНА СОМАТОСТАТИНА

Введение. В связи с перспективностью применения в качестве лекарственного средства аналога гипоталамического гормона соматостатина (АГГС), синтезированного в лаборатории химического синтеза ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и показавшего высокую противоопухолевую активность, возникает потребность в создании лекарственной формы и оптимальной технологии ее получения. В ходе предварительных исследований в качестве модели лекарственной формы для АГГС выбраны липосомы, технологический процесс получения которых имеет ряд специфических стадий. Цель исследования - разработка технологии получения липосомальной лекарственной формы АГГС. Материалы и методы. Липосомы АГГС получали методом Бенгема в модификации для гидрофобных субстанций. Для уменьшения диаметра липосом использовали методы экструзии, гомогенизации и обработки ультразвуком. Анализ размера липосом проводили методом корреляционной спектроскопии светорассеяния с использованием наносайзера. Значение рН липосомальной дисперсии определяли методом потенциометрии. Количественное содержание лекарственного вещества измеряли методом спектрофотометрии с использованием стандартного образца при (282 ± 3) нм и спиртового раствора пустых липосом в качестве раствора сравнения. Количество включенного препарата рассчитывали как отношение концентрации лекарственного вещества в липосомальной дисперсии после фильтрации к его концентрации в дисперсии после получения. Результаты и выводы. Гидрофобная природа субстанции АГГС обуславливает технологические особенности получения липосомальной лекарственной формы. Так, на стадии формирования липидной пленки субстанция растворяется в органическом растворителе вместе с липидами, а полученную липидную пленку гидратируют раствором криопротектора. Измельчение липосом АГГС целесообразнее проводить с применением методов гомогенизации или экструзии, что обусловлено высокой производительностью указанных методов, сохранением стабильности липосом и высокого процента включения АГГС в липосомальный бислой. На этапе отделения не включенной в липосомы субстанции АГГС, учитывая нерастворимость данного вещества в воде, можно воспользоваться методом фильтрации, не прибегая к сложным процедурам гель-фильтрации, диализа и т. д. Кроме того, процесс отделения невключившейся субстанции можно совместить со стерилизацией липосомальной дисперсии путем выбора специфического фильтрующего материала.

аналог гипоталамического гормона соматостатина, липосомы, технология получения, экструзия, analog of the hypothalamic hormone somatostatin, liposomes, technology of production, extrusion

1. Кубасова И.Ю., Борисова Л.М., Киселева М.Н. и др. Поиск потенциальных противоопухолевых препаратов среди аналогов гипоталамического гормона соматостатина. Российский биотерапевтический журнал 2006;5(3):128-33.

2. Dalm V.A., Hofland L.J., Ferone D. et al. The role of somatostatin and somatostatin analogs in the pathophysiology of the human immune system. J Endocrinol Invest 2003;26(8 Suppl):94-102. PMID: 15233222.

3. Danesi R., Agen C., Benelli U. et al. Inhibition of experimental angiogenesis by somatostatin analog octreotide acetate. Clin Cancer Res 1997;3:265-72.

4. Яворская Н.П., Голубева И.С., Смирнова З.С. и др. Противоопухолевая активность цифетрелина на основе высокодисперсной эмульсии. Российский биотерапевтический журнал 2008;7(1):33.

5. Гулякин И.Д., Санарова Е.В., Ланцова А.В. и др. Разработка наноструктурированной модели лекарственной формы производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):78.

6. Гулякин И.Д., Николаева Л. Л., Санарова Е.В. и др. Применение фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):101-8.

7. Санарова Е.В., Полозкова А. П., Меерович И.Г. и др. Влияние технологических факторов на качество липосомальной лекарственной формы нового фотосенсибилизатора - тиосенса. Химико-фармацевтический журнал 2011;45(12):32-6.

8. Санарова Е.В., Смирнова З.С., Полозкова А.П. Биофармацевтические исследования новой липосомальной лекарственной формы Тиосенса. Биофармацевтический журнал 2011;3(6):33-6.

9. Санарова Е.В., Ланцова А. В., Оборотова Н.А. Липосомальные системы доставки лекарственных веществ: свойства и технологические особенности получения. Биофармацевтический журнал 2014;6(4):3-13.

10. Санарова Е.В., Ланцова А.В., Полозкова А.П. и др. Эффективность липосомальной системы доставки гидрофобного противоопухолевого фотосенсибилизатора Тиосенса. Российские нанотехнологии 2015; 10(5-6):136-43.

11. Оборотова Н.А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор). Химико-фармацевтический журнал 2001;35(5):30.

12. Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов. Российский химический журнал 2012; LVI(3-4):33-40.

13. Толчева Е.В., Оборотова Н.А. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул. Российский биотерапевтический журнал 2006;5(1):54-61.

14. Дмитриева М.В., Оборотова Н.А., Санарова Е.В., Бунятян Н.Д. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(4):21-7.

15. Ланцова А.В., Барышникова М.А., Санарова Е.В. и др. Изучение в системе in vitro наноструктурированной лекарственной формы лизомустина. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(2):31.

16. Ланцова А.В., Сапрыкина Н.С., Санарова Е.В. и др. Изучение противоопухолевой активности наноструктурированной липосомальной формы лизомустина in vivo. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(2):32.

17. Оборотова Н.А., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии. Успехи современной биологии 2009;121(5):464.

18. Санарова Е.В., Ланцова А.В., Чжан С. и др. Разработка модели липосомальной лекарственной формы нового отечественного аналога гипоталамического гормона соматостатина, обладающего противоопухолевой активностью. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(4):73-8.

19. Тазина Е.В., Костин К.В., Оборотова Н.А. Особенности инкапсулирования лекарственных препаратов в липосомы. Химико-фармацевтический журнал 2011;45(8):30-40.

20. Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Швец В.И. Технологиче ские аспекты получения липосомальных препаратов в условиях GMP. Биофармацевтический журнал 2009;3:18-29.

21. Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Швец В.И. Липидная технологическая платформа для создания новых лекарственных форм и транспорта активных фармацевтических субстанций. Биофармацевтический журнал 2011;3(2):10-8.

22. Richardson E.S., Pitt W.G., Woodbury D.J. The role of Cavitation in Liposome Formation. Biophysical J 2007;93(12):4100-7. DOI: 10.1529/ biophysj. 107.104042. PMID: 17766335. PMCID: PMC2098738.

23. Silva R., Ferreira H., Little C. et al. Effect of ultrasound parameters for unilamellar liposome preparation. Ultrasonics Sonochemistry 2010;17(3):628-32. DOI: 10.1016/j. ultsonch. 2009.10.010. PMID: 199914854.

24. Sulkowski W.W., Pentak D., Nowak K. et al. The influence of temperature, cholesterol content and pH on liposome stability. J Mol Struct 2005;744-747: 737-47.

25. Дмитриева М.В., Санарова Е.В., Полозкова А.П. и др. Анализ липосомальной лекарственной формы нового фотосенсибилизатора хлоринового ряда. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):28.

26. Санарова Е.В., Оборотова Н.А., Смирнова З.С. и др. Химико-фармацевтическая и биологическая стандартизация липосомальной лекарственной формы противоопухолевого фотосенсибилизатора тиосенса. Биофармацевтический журнал 2013;5(3):31-5.