Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии иматинибом

Введение. Мутации гена BCR-ABL являются основной причиной резистентности больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) к иматинибу - ингибитору тирозинкиназ 1-го поколения (ИТК-1). Некоторые из этих мутаций могут приводить также и к резистентности к нилотинибу и дазатинибу - ингибиторам тирозинкиназ 2-го поколения (ИТК-2), причем наборы мутаций для этих препаратов различны. В связи с тем что ИТК-2 применяют для лечения больных ХМЛ, резистентных к иматинибу, для корректного назначения этих препаратов необходимо знать частоту появления разных видов мутаций гена BCR-ABL. Цель исследования - определить частоту встречаемости мутаций гена BCR-ABL у больных ХМЛ, резистентных к иматинибу. Материалы и методы. Мутации гена BCR-ABL исследовали в крови больных ХМЛ, резистентных к иматинибу, методом прямого секвенирования продуктов полимеразной цепной реакции по Сэнгеру. Результаты. Мутации гена BCR-ABL были выявлены у 31 % (n = 262/846) больных ХМЛ. Доля всех мутаций, перекрестно резистентных как к иматинитбу (ИТК-1), так и к препаратам 2-й линии (ИТК-2), составила для нилотиниба 40,3 %, для дазатиниба - 21 %. Выводы. Более половины мутаций гена BCR-ABL, обнаруженных у больных ХМЛ, резистентных к иматинибу, вызывают также и резистентность к одному или другому препарату ИТК-2. В связи с этим при смене терапии с ИТК-1 на ИТК-2 у резистентных к ИТК-1 больных ХМЛ проведение мутационного анализа является обязательным, так как при случайном назначении этих препаратов высока вероятность, что они могут оказаться неэффективными.

хронический миелолейкоз, резистентность к иматинибу, мутация гена BCR-ABL, chronic myelogenous, imatinib resistance, BCR-ABL gene mutation

1. Ernst T., La Rosée P., Müller M.C., Hochhaus A. BCR-ABL mutations in chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2011 Oct;25 (5):997-1008, v-vi. DOI: 10.1016/j.hoc.2011.09.005. PMID: 22054731.

2. Овсянникова Е.Г., Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю. и др. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных хроническим миелолейкозом. Онкогематология 2012;4:16-24.

3. Jabbour E., Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2016 update on diagnosis, therapy, and monitoring. Am J Hematol 2016 Feb;91(2):252-65. DOI: 10.1002/ajh.24275. PMID: 26799612.

4. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol 2009 Dec 10;27(35):6041-51. DOI: 10.1200/Jœ.2009.25.0779. Epub 2009 Nov 2. PMID: 19884523.

5. Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-L. et al. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23 (suppl 7):vii72 - vii77. DOI: 10.1093/annonc/mds228.

6. Jabbour E., Branford S., Saglio G. et al. Practical advice for determining the role of BCR-ABL mutations in guiding tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer 2011 May 1;117(9):1800-11. DOI: 10.1002/cncr. 25717. Epub 2010 Nov 29. PMID: 21509757.

7. Soverini S., Hochhaus A., Franck E., Nicolini F.E. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European Leukemia Net. Blood 2011;118:1208-15. DOI: 10.1182/blood-2010-12-326405. PMID: 21562040.

8. Cross N.C. Standardisation of molecular monitoring for chronic myeloid leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2009 Sep;22(3):355-65. DOI: 10.1016/j. beha.2009.04.001. PMID: 19959086.

9. Аксенова Е.В., Крутов А. А., Солдатова И.Н. и др. Молекулярный мониторинг у пациентов с хроническим миелолейкозом: корреляция с цитогенетическим ответом, прогностическое значение, оценка ответа на терапию. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2010;3(2): 151-159.

10. Аксенова Е.В., Крутов А.А., Солдатова И.Н. и др. Стандартизация молекулярной диагностики хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2010;3(2):160-5.

11. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal Biochem 1987 Apr;162(1):156-9. DOI: 10.1006/abio. 1987.9999. PMID: 2440339.