МОДЕЛИРОВАНИЕ ОРТОТОПИЧЕСКОГО РОСТА РАКА ПОЧКИ ЧЕЛОВЕКА С ПЕРЕВИВАЕМЫМ ШТАММОМ РПОЧ1 НА ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ МЫШАХ

Введение. Разработка новых ортотопических моделей опухолевого роста (surgical orthotopic implantation, SOI) открывает возможность доклинического изучения потенциального антиметастатического действия препаратов, в том числе направленных на лечение диссеминированного светлоклеточного рака почки, с использованием в качестве имплантата фрагмента опухоли или метастаза от пациента. Использование подкожного (п/к) ксенографта открывает возможность оптимизации SOI с расширением возможностей применения в эксперименте. Наличие п/к ксенографта РПоч1, охарактеризованного трансплантационно, морфологически, иммунологически и по чувствительности к классическим противоопухолевым цитостатикам в коллекции опухолевых штаммов ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, позволяет получить ортотопическую модель для полифункционального применения при доклиническом изучении новых специфических лекарств. Цель исследования - подготовка и получение доклинической ортотопической модели светлоклеточного рака почки человека с имплантатом в виде п/к ксенографта РПоч1. Материалы и методы. Использованы п/к РПоч1 и иммунодефицитные мыши-самки Balb/c nude разведения РОНЦ. Трансплантационные характеристики определены при пассировании имплантата в паренхиму почки. О результативности ортотопической имплантации в динамике судили по кинетическим, патоморфологическим и иммунологическим характеристикам с применением методов световой микроскопии, проточной цитофлуориметрии и моноклональных антител (МКА, Caltag Laboratories) против соответствующих антигенов. Лекарственная чувствительность оценена по отношению к ингибиторам тирозинкиназ по стандартным показателям (T/C < 42 %, число полных регрессий). Результаты. При ортотопической имплантации РПоч1 на 7, 14 и 21 с получены опухолевые узлы размерами 5,0 ± 1,0 мм³, 215,0 ± 88,0 мм³ и 608,0 ± 157,0 мм³. Гистологически опухоль представлена разделенными соединительно-тканными прослойками, солидными полями крупных полиморфных клеток с митозами (10-15 в 1 очаге) и единичными очагами некрозов на 21 с. Повышенный в 1,5 раза на 14-е сутки у мышей уровень экспрессии NK1.1 и в 3,3 раза уровень CD8а свидетельствуют о тенденции к развитию индуцированной опухолевым ростом иммуносупрессии. Показана высокая чувствительность РПоч1 к сорафенибу и сунитинибу (Т/С = 2-30 %). Заключение. Получен ортотопический ксенографт светлоклеточного рака почки человека РПоч1 со 100 % прививаемостью, воспроизводимыми биологическими, в том числе иммунологическими, характеристиками и чувствительностью к ингибиторам тирозинкиназ, пригодный для доклинического изучения различных средств, в том числе иммунологических, или комбинаций, направленных на лечение этой патологии.

ортотопический имплантат, рак почки человека, orthotopic implant, human kidney cancer

1. Survey of antitumor and toxicity test systems. EORTC. Screening and Pharmacology Group 1989; Oct.: 23-25.

2. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. С. 642-657.

3. Трещалина Е.М. Коллекция опухолевых штаммов человека. Под ред. М.И. Давыдова. М.: Практическая медицина, 2009. C. 37-38.

4. Самойленко И.В., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В. Применение блокатора рецепторов CTLA4 в лечении больных метастатической меланомой. Российский медицинский журнал 2015; 1: 4-9.

5. Носов Д.А. Рак почки. В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. М.: Практическая медицина, 2015. С. 294-300.

6. Anticancer Drug Development Guide. Preclinical screening, clinical trials, and approval. Ed. by B.A. Teicher, P.A. Andrews. 2nd ed. Totowa. NJ: Humana Press, 2004. 450 p.

7. Michel S.M., Vervenn E.W., De Santis M. et al. SWITCH: A randomized sequential open-label study to evaluate efficacy safety of sorafenib (SO)/ sunitinib (SU) versus SU/SO in the treatment of metastatic renal cell cancer (mRCC). J Clin Oncol 2014; 32 (4): 393. DOI: 10.1016/j. eururo. 2015.04.017. PMID: 25952317.

8. Rini B.I., Escudier B., Tomczar P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378(9807): 1931-9. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9. PMID: 22056247.

9. Трещалина Е.М. Иммунодефицитные мыши разведения РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Возможности использования. М.: Издательская группа РОНЦ, 2010.

10. Шубина И.Ж., Чикилева И.О., Михайлова И.Н. и др. Активированные натуральные киллеры в клеточной иммунотерапии. Российский иммунологический журнал 2012; 6 (15); 1: 71-9.