ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ФЕНИЛБУТИРАТА В КОМБИНАЦИИ С 5-ФТОРУРАЦИЛОМ НА МОДЕЛИ КАРЦИНОМЫ ЭРЛИХА

Введение. Продолжается поиск новых противоопухолевых препаратов с высокой эффективностью и низким токсическим профилем. Одним из перспективных классов противоопухолевых агентов, отвечающих этим требованиям, являются ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC), в частности фенилбутират натрия (ФБ). Цель исследования - изучение дозовой и временной зависимости противоопухолевой активности и переносимости при пролонгированном пероральном введении ФБ в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) на модели карциномы Эрлиха. Материалы и методы. Для исследования использовали ФБ в виде порошка для приготовления водного раствора, 5-ФУ вводили внутрибрюшинно однократно в дозах 200 и 100 мг/кг. Животные были разделены на 6 групп (по 20 мышей): 1-я группа (контрольная) получала обычную питьевую воду, 2-я группа - водный раствор ФБ в дозе 800 мг/кг/сут вместо питьевой воды, 3-я группа - 5-ФУ 200 мг/кг как максимально переносимая доза (МПД), 4-я группа - ФБ + 5-ФУ (800, 200 мг/кг), 5-я группа - 5-ФУ (100 мг/кг), 6-я группа - ФБ + 5-ФУ (800, 100 мг/кг). Животные получали препараты через 48 ч после перевивки в течение 14 дней. Критериями оценки противоопухолевого эффекта служили процент торможения роста опухоли (ТРО, %) и средняя продолжительность жизни (СПЖ, %) животных. Результаты. Показано, что наиболее выраженное ингибирование роста опухоли наблюдалось при комбинированном лечении на 14-й день после перевивки в группе ФБ + 5-ФУ (200 мг/кг) и ФБ + 5-ФУ (100 мг/кг), ТРО = 92-96 % и 83-90 % соответственно по отношению к контролю. Сравнение сочетанной терапии с монотерапией показало TPO = 63-72 % по отношению к ФБ и 54-57 % по отношению к 5-ФУ, что свидетельствует о наличии синергического противоопухолевого эффекта, который сохранялся в течение 21 дня на уровне ТРО = 72-87 % (р < 0,05). Пролонгированное пероральное введение ФБ в комбинации с 5-ФУ значительно улучшало толерантность и увеличило продолжительность жизни животных на 33 %, что в 1,5 раза больше, чем при монотерапии. Выводы. Полученные данные позволяют заключить, что рациональное сочетание HDAC с цитотоксическими агентами способно преодолеть механизм устойчивости опухолевых клеток и привести к синергическому противоопухолевому эффекту, а также снизить токсичность.

фенилбутират, 5-фторурацил, карцинома Эрлиха, ингибитор деацетилазы гистонов, комбинированная терапия, phenylbutyrate, 5-fluorouracil, Ehrlich carcinoma, tumor growth inhibition, combined therapy

1. Acharya M.R., Sparreboom A., Venitz J. et al. Rational development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents: a review. Mol Pharmacol 2005; 8 (4): 917-32. DOI: 10.1124/mol.105.014167.

2. Cohen D.J., Hochster H.S. Rationale for Combining Biotherapy in the Treatment of Advanced Colon Cancer Gastrointest. Cancer Res 2008; 2(3): 145-51. PMCID: PMC2633070.

3. Thurn K.T., Thomas S., Moore A., et al. Rational therapeutic combinations with histone deacetylase inhibitors for the treatment of cancer. Future Oncol 2011; 7(2): 263-83. DOI: org/10.2217%2Ffon.11.2.

4. Чуйкин И.А., Лянгузова М.С., Поспелов В.А. Механизмы антипролиферативного действия ингибиторов деацетилаз гистонов на эмбриональные стволовые клетки мыши. Цитология 2006; 48(8): 612-23.

5. Bots M., Johnstone R.W. Racional Combinations Using HDAC Inhibitors. Clin Cancer Res June 2009; 15(12): 3970. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2786.

6. Gilbert J., Baker S.D., Bowling M.K. et al. A phase I dose escalation and bioavailability study of oral sodium phenylbutyrate in patients with solid tumor malignancies. Clin Cancer Res 2001; 7: 292-300.

7. Carraway H.E., Gore S.D. Addition of Histone Deacetylase Inhibitors in Combination Therapy. J Clin Oncol 2007; 25(15): 1955-6. DOI: 10.1200/JCO.2006.09.8293.

8. Sigalotti L., Fratta E., Coral S. et al. Epigenetic drugs as pleiotropic agents in cancer treatment: biomolecular aspects and clinical applications. J Cell Physiol 2007; 212(2): 330-47. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2013.12.015.

9. Барышников А.Ю. Биотерапия опухолей: неудачи и перспективы. Маммология 2007; 1: 13-6.

10. Sung M.W., Waxman S. Combination of Cytotoxic-Differentiation Therapy with 5-Fluorouracil and Phenylbutyrate in Patients with Advanced Colorectal Cancer. Anticancer Res 2007; 27 (2): 995-1002. PMID: 17465233.

11. Gore S.D., Weng L.J., Zhai S. et al. Impact of prolonged infusions of the putative differentiating agent sodium phenylbutyrate on myelo-dysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Clin Canc Res 2002; 8(4): 963-70.

12. Iannitti T., Palmieri B. Clinical and Experimental Applications of Sodium Phenylbutyrate. Drugs R & D2011; 11 (3): 227-49. DOI: org/10.2165% 2F11591280-000000000-00000.

13. Фадеев Н.П., Харисов Р.И., Кованько Е.Г., Пустовалов Ю.И. Изучение противоопухолевой активности фенилбутирата натрия как ингибитора деацетилазы гистонов на модели карциномы Эрлиха. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2015; 159(5): 612-4.

14. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Индивидуализация терапии опухолей. Молекулярная онкология, клинические аспекты 2007: 176-83.

15. Трещалин И.Д., Переверзева Э.З., Бодячгин Д.А. и др. Модификация токсичности противоопухолевых препаратов как метод повышения эффективности химиотерапии злокачественных новообразований. Российский биотерапевтический журнал 2005; 4(3): 106-11.

16. Fazzone W., Wilson P.M., Labonte M.J. еt al. Histone deacetylase inhibitors suppress thymidylate synthase gene expression and synergize with the fluoropyrimidines in colon cancer cells. Int J Cancer 2009; 125 (2): 463-73. DOI: 10.1002/ijc.24403.

17. Lee J.H., Park J.H., Jung Y. et al. Histone deacetylase inhibitor enhances 5-fluorouracil cytotoxicity by down-regulating thymidylate synthase in human cancer cells. Mol Canc Ther 2006; 5(12): 3085-95. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0419.

18. Shack S., Miller A., Liu L. et al. Vulnerability of Multidrug- resistant Tumor Cells to the Aromatic Fatty Acids Phenylacetate and Phenylbutyrate. Clin Canc Res1996; 2: 865-72. DOI: 10.1158/1078-0432. CCR-0747-3.

19. Вершинина С.Ф., Стуков А.Н. Справочник по экспериментальной терапии опухолей. СПб., 2008.

20. Miller A.C., Cohen S., Stewart M. et al. Radioprotection by the histone deacetylase inhibitor phenylbutyrate. Biophysics 2011; 50: 585-96. DOI: 10.1007/s00411-011-0384-7.