Цитотоксические аналоги цифетрилина (сообщение II)

Введение. Поиск активных соединений среди аналогов цифетрилина является одним из перспективных направлений в синтезе новых производных, имеющих более высокую устойчивость к ферментативному расщеплению. В сообщении I был представлен синтез новых производных цифетрилина с различными функциональными заместителями (тиазолидином, нафтилом, ремантадином, хлорфенацилом и цифелином), наличие которых при связывании с рецепторами на поверхности опухолевых клеток позволит усилить цитотоксический эффект модифицированных соединений цифетрилина на опухоль. Цель исследования - изучение противоопухолевой активности синтезированных аналогов цифетрилина, модифицированных цитотоксическими агентами. Материалы и методы. Исследования проведены на перевиваемых опухолях мышей: аденокарциноме молочной железы Ca-755 и меланоме В-16. Растворы препаратов готовили ex tempore с применением диметилсульфоксида или этилового спирта, разводили 0,9 % раствором натрия хлорида до 10 % концентрации и вводили самкам мышей-гибридов F1 (C57Bl/6 х DBA/2) ежедневно подкожно в дозах 5, 10, 20 и/или 30 мг/кг в течение 5 дней. Критериями противоопухолевого эффекта служили торможение роста опухоли (ТРО, %) и увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %) подопытных животных по сравнению с контрольными. Результаты. Boc-Cys (Thp) - Phe-D-Trp-Lys (ClPhe) - Thr-OMe - пентапептид, модифицированный по №-группе лизина хлорфенацилом, в дозе 5мг/кг на аденокарциноме молочной железы Ca-755 показал кратковременный противоопухолевый эффект непосредственно после окончания лечения (ТРО = 73 %). Boc-Phe-D-Trp-Lys (Ac-Sar-Val) - Thr-OMe - тетрапептид, модифицированный по №-группе лизина цифелином, в дозе 10 мг/кг вызывал торможение роста меланомы В-16 на 75-85 % в течение 4 дней после окончания лечения и увеличивал продолжительность жизни (УПЖ) мышей на 29 %. Заключение. Из 7 модифицированных цитотоксическими агентами аналогов цифетрилина 2 проявили противоопухолевую активность, что свидетельствует о перспективности их дальнейшего исследования как противоопухолевых соединений на других опухолевых моделях.

аналоги цифетрилина, цитотоксические агенты, перевиваемые опухоли, противоопухолевая активность, cyphetrylin analogues, cytotoxic agents, transplanted tumors, antitumor activity

1. Санарова Е.В., Ланцова А.В., Михаевич Е.И. и др. Перспективность создания лекарственной формы отечественного аналога гипоталамического гормона соматостатина для лечения гормонозависимых опухолей (обзор). Биофармацевтический журнал 2016;8(2):13-8.

2. Schally A.V., Comary-Schally A.M., Nagy A. et al. Hypotalamic hormones and cancer. Front Neuroendocrinol 2001;22(4):248-91. PMID:11587553. DOI: 10.1006/frne.2001.0217.

3. Wèckbecker G., Lewis I., Albert R. et al. Opportunities in somatostatin research: biological, chemical and therapeutic aspects. Nat Rev Drug Discov 2003;2(12):999-1017. DOI: 10.1038/nrd1255.

4. Buscail L., Vernejoul F., Faure P. et al. Regulation of cell proliferation by soma tostatin. Ann Endocrinol 2002;63:2S13-18. PMID: 12037498.

5. Guillermet-Guuiber J., Lahion H., Cordelier P. et al. Physiology of somatostatin receptors. J Endocrinol Invest 2005;28(11):5-9. PMID: 16625838.

6. Susini C., Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents. Ann Oncol 2006;17(12):1733-42. PMID: 16801334. DOI: 10.1093/annonc/mdl105.

7. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Делекторская В.В. Рецепторы соматостатина и его аналоги в диагностике и лечении опухолей человека. Вопросы онкологии 2010;56(1):7-13.

8. Nagy A., Schally A.V. Targeting cytotoxic conjugates of somatostatin, luteinizing hormone-releasing hormone and bombensin to cancer expressing their re ceptors: a «smarter» chemotherapy. Curr Pharm Des 2005;11(9):1167-80. DOI: 10.2174/1381612053507594.

9. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Кузминов А.Е. Современные направления лечения нейроэндокринных опухолей. Современная онкология 2010;1:30-5.

10. Comaru-Schally A.M., Schally A.V. A clinical overview of carcinoid tumors: respectives for improvement in treatment using peptide analogs (review). Int J Oncol 2005;26(2):301-9. PMID:15645113.

11. Schally A.V., Szepeshazi K., Nagy A. et al. New approaches to therapy of cancers of the stomach, colon and pancreas based on peptide analogs. Cell Mol Life Sci 2004;61(9):1042-68. PMID: 15112052. DOI: 10.1007/s00018-004-3434-3.

12. Lambert S.W., van der Lely A., de Herder W.W. et al. Octreotide. N Engl J Med 1996;334(4):246-54. PMID: 8532003. DOI: 10.1056/NEJM199601253340408.

13. Oberg K., Kvols L., Caplin M. et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004;15(6):966-73. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/ mdh216.

14. Егоров А.В., Кондрашин С.А., Фоминых Е.В. и др. Аналоги соматостатина в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей. Анналы хирургической гепатологии 2009;14(4):71.

15. Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 4-е изд., расшир. и доп. М.: Практическая медицина, 2015. 688 c.

16. Katz R., Hoffven K. The significance of somatostatin analogues in the antiproliferative treatment of carcinoma. Recent Results Cancer Res 2000;153:23-43. PMID:10626287.

17. Kvols L.K., Woltering E.A. Role somatostatin analogues in the clinical management of non-neuroendocrine solid tumors. Anticancer Drugs 2006:17(6):601-8. PMID:16917205 DOI:10.1097/01.cad.0000210335.95828.ed.

18. Балаев А.Н., Осипов В.Н., Федоров В.Е. и др. Синтез и изучение цитотоксической активности аналогов гипоталамического гормона соматостатина. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(4):47-53.

19. Кубасова И.Ю., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Поиск потенциальных противоопухолевых соединений среди аналогов гипоталамического гормона соматостатина. Российский биотерапевтический журнал 2006;3(5):128-33.

20. Михаевич Е.И., Яворская Н.П., Голубева И.С. и др. Исследование возможности создания лекарственной формы цифетрилина для перорального применения. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(1):3-6.

21. Михаевич Е.И., Яворская Н.П., Голубева И.С. и др. Исследование противоопухолевого действия аналога соматостатина - цифетрилина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2011;10:68-72.

22. Шпрах З.С., Ярцева И.В., Игнатьева Е.В. и др. Синтез и химико-фармацевтические характеристики аналога соматостатина, обладающего противоопухолевой активностью. Химико-фармацевтический журнал 2014;48(3):19-22.

23. Осипов В.Н., Сушинина Л.П., Устинкина С.В. и др. Цитотоксические аналоги цифетрилина (сообщение I). Российский биотерапевтический журнал 2016;15(4):85-9. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-85-88.

24. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляйна. М.: Медицина, 1980. С. 71-112.

25. Руководство по проведению доклинических исследований. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. С. 640-654.

26. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. ВОЗ. 2000.

27. Европейская конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей. ЕЭС, Страсбург, 1985. Ланималогия 1993;1:29.

28. Рекомендации комитетам по этике, проводящим экспертизу биомедицинских исследований. Качественная клиническая практика 2002;9:1-15.