Cyphetrylin cytotoxic analogues (report II)

Introduction. Search of active compounds among cyphetrylin analogues is one of prospective directions in synthesis of new compounds that have higher resistance to fermentation. The report I presented the synthesis of new cyphetrylin compounds with various functional substituents (thiazolidin, naphthyl, rimantadine, chlorophenacyl and cyphelin), their presence on the surface of tumor cells when binding to receptors would enhance the cytotoxic effect of modified cyphetrylin compounds on tumor. Objective. The study of anti-tumor activity of the synthesized analogues cyphetrylin modified by cytotoxic agents. Materials and methods. The research was carried out on the transplanted murine tumors: breast adenocarcinoma Ca-755 and melanoma B-16. Drug solutions were prepared ex tempore with the use of dimethylsulfoxide or ethanol diluted with saline to a concentration of 10 % and was administered to female mice-hybrids F1 (C57Bl/6 х DBA/2) daily subcutaneous injection in doses of 5, 10, 20 and/or 30 mg/kg for 5 days. The criteria of antitumor effect served the tumor growth inhibition (TGI, %) and the increase in lifespan (ILS, %) of test animals compared to the controlled. Results. Boc-Cys(Thp) - Phe-D-Trp-Lys(ClPhe) - Thr-OMe - pentapeptide modified by chlorophenacyl lysine at N^c-group in a dose of 5 mg/kg on breast adenocarcinoma Ca-755showed a short-term antitumor effect directly after the end of the treatment (TGI = 73 %). Boc-Phe-D-Trp-Lys (Ac-Sar-Val) - Thr-OMe - tetrapeptide modified by cyphelin lysine at №-group in a dose of 10 mg/kg caused melanoma B-16 growth inhibition for 75-85 % within 4 days after the end of the treatment and increased lifespan (ILS) of mice for 29 %. Conclusion. 2 of 7 cyphetrylin analogues, modified by cytotoxic agents, showed antitumor activity, that indicate the prospects for their further research as antitumor compounds on other tumor models.

аналоги цифетрилина, цитотоксические агенты, перевиваемые опухоли, противоопухолевая активность, cyphetrylin analogues, cytotoxic agents, transplanted tumors, antitumor activity

1. Санарова Е.В., Ланцова А.В., Михаевич Е.И. и др. Перспективность создания лекарственной формы отечественного аналога гипоталамического гормона соматостатина для лечения гормонозависимых опухолей (обзор). Биофармацевтический журнал 2016;8(2):13-8.

2. Schally A.V., Comary-Schally A.M., Nagy A. et al. Hypotalamic hormones and cancer. Front Neuroendocrinol 2001;22(4):248-91. PMID:11587553. DOI: 10.1006/frne.2001.0217.

3. Wèckbecker G., Lewis I., Albert R. et al. Opportunities in somatostatin research: biological, chemical and therapeutic aspects. Nat Rev Drug Discov 2003;2(12):999-1017. DOI: 10.1038/nrd1255.

4. Buscail L., Vernejoul F., Faure P. et al. Regulation of cell proliferation by soma tostatin. Ann Endocrinol 2002;63:2S13-18. PMID: 12037498.

5. Guillermet-Guuiber J., Lahion H., Cordelier P. et al. Physiology of somatostatin receptors. J Endocrinol Invest 2005;28(11):5-9. PMID: 16625838.

6. Susini C., Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents. Ann Oncol 2006;17(12):1733-42. PMID: 16801334. DOI: 10.1093/annonc/mdl105.

7. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Делекторская В.В. Рецепторы соматостатина и его аналоги в диагностике и лечении опухолей человека. Вопросы онкологии 2010;56(1):7-13.

8. Nagy A., Schally A.V. Targeting cytotoxic conjugates of somatostatin, luteinizing hormone-releasing hormone and bombensin to cancer expressing their re ceptors: a «smarter» chemotherapy. Curr Pharm Des 2005;11(9):1167-80. DOI: 10.2174/1381612053507594.

9. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Кузминов А.Е. Современные направления лечения нейроэндокринных опухолей. Современная онкология 2010;1:30-5.

10. Comaru-Schally A.M., Schally A.V. A clinical overview of carcinoid tumors: respectives for improvement in treatment using peptide analogs (review). Int J Oncol 2005;26(2):301-9. PMID:15645113.

11. Schally A.V., Szepeshazi K., Nagy A. et al. New approaches to therapy of cancers of the stomach, colon and pancreas based on peptide analogs. Cell Mol Life Sci 2004;61(9):1042-68. PMID: 15112052. DOI: 10.1007/s00018-004-3434-3.

12. Lambert S.W., van der Lely A., de Herder W.W. et al. Octreotide. N Engl J Med 1996;334(4):246-54. PMID: 8532003. DOI: 10.1056/NEJM199601253340408.

13. Oberg K., Kvols L., Caplin M. et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004;15(6):966-73. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/ mdh216.

14. Егоров А.В., Кондрашин С.А., Фоминых Е.В. и др. Аналоги соматостатина в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей. Анналы хирургической гепатологии 2009;14(4):71.

15. Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 4-е изд., расшир. и доп. М.: Практическая медицина, 2015. 688 c.

16. Katz R., Hoffven K. The significance of somatostatin analogues in the antiproliferative treatment of carcinoma. Recent Results Cancer Res 2000;153:23-43. PMID:10626287.

17. Kvols L.K., Woltering E.A. Role somatostatin analogues in the clinical management of non-neuroendocrine solid tumors. Anticancer Drugs 2006:17(6):601-8. PMID:16917205 DOI:10.1097/01.cad.0000210335.95828.ed.

18. Балаев А.Н., Осипов В.Н., Федоров В.Е. и др. Синтез и изучение цитотоксической активности аналогов гипоталамического гормона соматостатина. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(4):47-53.

19. Кубасова И.Ю., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Поиск потенциальных противоопухолевых соединений среди аналогов гипоталамического гормона соматостатина. Российский биотерапевтический журнал 2006;3(5):128-33.

20. Михаевич Е.И., Яворская Н.П., Голубева И.С. и др. Исследование возможности создания лекарственной формы цифетрилина для перорального применения. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(1):3-6.

21. Михаевич Е.И., Яворская Н.П., Голубева И.С. и др. Исследование противоопухолевого действия аналога соматостатина - цифетрилина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2011;10:68-72.

22. Шпрах З.С., Ярцева И.В., Игнатьева Е.В. и др. Синтез и химико-фармацевтические характеристики аналога соматостатина, обладающего противоопухолевой активностью. Химико-фармацевтический журнал 2014;48(3):19-22.

23. Осипов В.Н., Сушинина Л.П., Устинкина С.В. и др. Цитотоксические аналоги цифетрилина (сообщение I). Российский биотерапевтический журнал 2016;15(4):85-9. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-85-88.

24. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляйна. М.: Медицина, 1980. С. 71-112.

25. Руководство по проведению доклинических исследований. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. С. 640-654.

26. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. ВОЗ. 2000.

27. Европейская конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей. ЕЭС, Страсбург, 1985. Ланималогия 1993;1:29.

28. Рекомендации комитетам по этике, проводящим экспертизу биомедицинских исследований. Качественная клиническая практика 2002;9:1-15.