Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

Анализ динамики субпопуляции Т-регуляторных клеток CD4+CD25+ при метастатическом почечно-клеточном раке

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-2-91-96

Полный текст:

Аннотация

Введение. Терапия интерфероном альфа (ИФН-α) остается возможной лечебной опцией у больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) с благоприятным и промежуточным прогнозом. Однако у ряда больных отмечается отсутствие клинического эффекта, несмотря на активацию клеточного звена противоопухолевого иммунитета. Представляет интерес изучение роли популяции супрессорных клеток с фенотипом CD4+CD25+, которые, по данным различных авторов, могут подавлять противоопухолевый иммунный ответ. Повышение количества этих клеток в периферической крови обнаруживается при различных злокачественных новообразованиях. Цель исследования - определить эффективность и переносимость ИФН-α у больных мПКР и изучить динамику субпопуляции CD4+CD25+ Т-лимфоцитов и ее связь с эффективностью терапии ИНФ. Материалы и методы. В период с 2011 по 2016 гг. 41 пациент с мПКР получал терапию ИФН-α. У 32 пациентов терапия проводилась в 1 линии, у 9 - в 2 и более. Оценка иммунологических параметров осуществлялась в течение 1 нед до начала иммунотерапии, через 2 нед после начала и через 8 нед в период контрольного обследования. Иммунофенотип лимфоцитов оценивали методом многоцветной проточной цитометрии с использованием антител, в том числе к CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25 и перфорину. Статистический анализ и обработка данных выполнялись с помощью программы STATISTICA версии 13. Результаты. Полный эффект достигнут у 2 (4,8 %) пациентов, частичный - у 9 (21,9 %) пациентов; объективный эффект (полная + частичная ремиссии) составил 26,8 %. Длительная стабилизация болезни (≥6 мес) отмечена у 19 (46,3 %) пациентов. Общая частота контроля над заболеванием (полная + частичная ремиссии + длительная стабилизация) составила 73,1 %. Медиана времени до прогрессирования составила 8 мес (p = 0,03). У пациентов с объективным ответом исходное содержание CD4+CD25+-популяции Т-лимфоцитов было практически в пределах донорских показателей (3,5 ± 2,1 %) и составляло 4,4 ± 3,0 % (p <0,05), в то время как у пациентов с прогрессированием заболевания исходное содержание этой субпопуляции Т-лимфоцитов было в 3 раза выше: 12,1 ± 8,0 %. При этом следует отметить тенденцию к снижению содержания данной субпопуляции на фоне лечения в группе с клиническим эффектом. Заключение. Исходно повышенное содержание субпопуляции CD4+CD25+-Т-лимфоцитов в периферической крови больных может являться отрицательным прогностическим фактором при иммунотерапии ИФН-α, вероятнее всего за счет иммунорегуляторной субпопуляции CD4+CD25+FOXP3+CD127low-T-клеток (Treg). Целесообразно дальнейшее исследование данной субпопуляции Т-клеток как потенциального маркера эффективности иммунотерапевтического подхода.

Об авторах

М. С. Саяпина
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


А. А. Борунова
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Т. Н. Заботина
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Д. А. Носов
ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ
Россия


Список литературы

1. Sakaguchi S. Naturally arising FOXP3-ex-pressing CD25+CD4+ regulatory T-cells in immunological tolerance to self and nonself. Nat Immunology 2005;6(4):345-52. DOI: 10.1038/ni1178. PMID: 15785760.

2. Wei W.Z., Morris G.P., Kong Y.C. Anti-tumor immunity and autoimmunity: a balancing act of regulatory T-cells. Cancer Immunol Immunother 2004;53(2):73-8. DOI: 10.1007/s00262-003-0444-1. PMID: 14610619.

3. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. Иммунорегуляторные CD25+C-D4+-Т-клетки. Российский биотерапевтический журнал 2006;5(2):13-20.

4. Baecher-Allan C., Brown J., Freeman G. et al. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. J Immunol 2001;167(3):1245-53. PMID: 11466340.

5. Быковская С.Н., Карасев А.В., Лохонина А.В., Клейменова Е.Б. Анализ Т-регуляторных клеток CD4+CD25+FOXP3+ при аутоиммунных заболеваниях. Молекулярная медицина 2013;3:20-8.

6. Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. FOXP3+ regulatory T-cells 2'2017 том 16 I vol. 16 in the human immune system. Nat Rev Immunol 2010;10(7):490-500. DOI: 10.1038/nri2785. PMID: 20559327.

7. Gambineri E., Torgerson T., Ochs H. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr Opin Rheumatol 2003;15(4):430-5. PMID: 12819471.

8. Liu W., Putnam A., Xu-Yu Z. et al. CD127 expression inversely correlates with FOXP3 and suppressive function of human CD4+Treg cells. J Exp Med 2006;203(7):1701-11. DOI: 10.1084/jem.20060772. PMID: 16818678. PMCID: PMC2118339.

9. Yang Z.Z., Ansell S.M. The role of Treg-cells in the cancer immunological response. Am J Immunol 2009;5(1):17-28.

10. Lуez-Hoyos M., Segundo D., Arias M. Cellular immunotolerance in the transplant. Adv Exp Med Biol 2012;741:44-59. DOI: 10.1007/978-1-4614-2098-9_4. PMID: 22457102.

11. Жулай Г.А., Олейник Е.К. Регуляторные Т-лимфоциты CD4+CD25+FOXP3+. Перспективы применения в иммунотерапии. Труды Карельского научного центра РАН 2012;2:3-17.

12. Workman C., Szymczak-Wrrkman A., Collison L. et al. The development and function of regulatory T-cells. Cell Mol Life Sci 2009;66(16):2603-22. DOI: 10.1007/s00018-009-0026-2. PMID: 19390784. PMCID: PMC2715449.

13. Thornton A., Korty P., Tran D. et al. Expression of Helios, an Ikaros transcription factor family member, differentiates thymic-derived from peripherally induced FOXP3+ T-regulatory cells. J Immunol 2010;184(7):3433-41. DOI: 10.4049/jimmunol.0904028. PMID: 20181882. PMCID: PMC3725574.

14. Baron U., Floess S., Wieczorek G. et al. DNA demethylation in the human FOXP3 locus discriminates regulatory T-cells from activated FOXP3+ conventional T-cells. Eur J Immunol 2007;37(9):2378-89. DOI: 10.1002/eji.200737594. PMID: 17694575.

15. Janson P.C., Winerdal M.E., Marits P. et al. FOXP3 promoter demethylation reveals the committed Treg population in humans. PLoS One 2008;3(2):e1612. DOI: 10.1371/journal.pone.0001612. PMID: 18286169.

16. Hawiger D., Wan Y.Y., Eynon E.E., Flavell R.A. Homeodomain only protein is required for the function of induced regulatory T-cells in dendritic cell-mediated peripheral T-cell unresponsiveness. Nat Immunol 2010;11(10):962-8. DOI: 10.1038/ni.1929. PMID: 20802482.

17. Tran D.Q., Andersson J., Hardwick D. et al. Selective expression of latency-associated peptide (LAP) and IL-1 receptor type I/II (CD121a/CD121b) on activated human FOXP3+ regulatory T-cells allows for their purification from expansion cultures. Blood 2009;113(21):5125-33. DOI: 10.1182/blood-2009-01-199950. PMID: 19299332.

18. Elkorda E., Sharma S., Burt D.J., Hawkins R.E. Expanded subpopulation of F OXP3+ T-regulatory cells in renal cell carcinoma co-express Helios, indicating they could be derived from natural but not induced Tregs. Clin Immonol 2011;140(3):218-22. DOI: 10.1016/j.clim.2011.04.014. PMID: 21570917.

19. Siddiqui SA., Frigola X., Bonne-Annee S. et al. Tumor-infiltrating FOXP3- CD4+CD25+ T-cells predict poor survival in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13(7):2075-81. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2139. PMID: 17404089.

20. Cesana G.C., DeRaffele G., Cohen S. et al. Characterization of CD4+CD25+ regulatory T-cells in patients treated with high-dose interleukin-2 for metastatic melanoma or renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24(7):1169-77. DOI: 10.1200/JCO.2005.03.6830. PMID: 16505437.

21. Schwarzer A., Wolf B., Fisher J.L. et al. Regulatory T-cells and associated pathways in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients undergoing DC-vaccination and cytokine-therapy. PLoS One. 2012;7(10):e46600. DOI: 10.1371/journal.pone.0046600. PMID: 23118856.

22. Finke J.H., Rini B., Ireland J. et al. Sunitinib reverses type-1 immune suppression and decreases T-regulatory cells in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2008;14(20):6674-82. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-5212. PMID: 18927310.

23. Носов Д.А. Метастатический рак почки: новые лекарственные возможности и рациональные лечебные подходы. Автореф. дис.. д-ра мед. наук. М., 2012. 201 с.


Для цитирования:


Саяпина М.С., Борунова А.А., Заботина Т.Н., Носов Д.А. Анализ динамики субпопуляции Т-регуляторных клеток CD4+CD25+ при метастатическом почечно-клеточном раке. Российский биотерапевтический журнал. 2017;16(2):91-96. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-2-91-96

For citation:


Sayapina M.S., Borunova A.A., Zabotina T.N., Nosov D.A. Analysis of changes in subpopulation of T-regulatory cells CD4+CD25+ in metastatic renal cell carcinoma. Russian Journal of Biotherapy. 2017;16(2):91-96. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-2-91-96

Просмотров: 61


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)