Синтез и изучение модифицированных фрагментов гастрина

Введение. Работа посвящена поиску новых соединений с высокой избирательностью противоопухолевого действия на опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в ряду аналогов пептидного гормона гастрина. Цель исследования - синтез 2 аналогов гастрина, 1 из которых содержит цитотоксическую группу; изучение их цитотоксической и противоопухолевой активности. Материалы и методы. Синтез пептидов осуществляли классическими методами пептидной химии. Цитотоксическую активность изучали на культуре клеток линии НСТ116. Противоопухолевую активность аналогов гастрина оценивали на моделях перевиваемых опухолей мышей: аденокарциноме тонкой кишки АКАТОН и аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ. Результаты. Синтезированы 2 аналога гастрина (октапептиды), 1 из которых содержит цитотоксическую группу. Обнаружена цитотоксическая активность аналога гастрина, в химической структуре которого присутствует цитотоксическая группа. Изучена противоопухолевая активность 2 аналогов гастрина на перевиваемых опухолях ЖКТ мышей: АКАТОЛ и АКАТОН. Установлена противоопухолевая активность цитотоксического и нецитотоксического аналогов гастрина на аденокарциноме тонкой кишки АКАТОН: 74 и 84 % торможения роста опухоли соответственно. На аденокарциноме толстой кишки мышей АКАТОЛ исследованные аналоги гастрина противоопухолевого действия не показали. Выводы. Терапевтический эффект 2 аналогов гастрина на аденокарциноме тонкой кишки АКАТОН, вероятно, связан с экспрессией рецепторов гастрина ССК2 в этой опухоли.

аналоги гастрина, синтетические пептиды, цитотоксическая активность, противоопухолевая активность, gastrin analogues, synthetic peptides, cytotoxic activity, antitumor activity

1. Lee Y.M., Beinborn M., McBride E.W. et al. The human brain cholecysto-kinin-B/gastrin receptor. Cloning and characterization. J Biol Chem 1993;268(11):8164-9. PMID: 7681836.

2. Wank S.A., Harkins R., Jensen R.T. et al. Purification, molecular cloning and functional expression of the cholecystokinin receptor from rat pat pancreas. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89(7):3125-9. PMID: 1313582.

3. Ahmed S., Budai B., Heredi-Szabo K. et al. High and low affinity receptors mediate growth effects of gastrin and gastrin-Gly on DLD-1 human colonic carcinoma cells. FEBS Lett 2004; 556(1 -3):199-203. PMID: 14706850.

4. Rehfeld J. Gastrin and colorectal cancer: a never-ending dispute? Gastroenterology 1995;108(4):1307-10. PMID: 7698599.

5. Watson S., Durrant L., Morris D. Gastrin: growth enhancing effects on human gastric and colonic tumour cells. Br J Cancer 1989;59(4):554-8. PMID: 2713241.

6. Methods in Molecular Biology. Vol. 35: Peptide Synthesis Protocols. Ed. by M.W. Dunn. Totowa, N.J.: Humana Press Inc., 1994. Pp. 1-73.

7. Martinez J., Rodriguez M., Bali J., Laur J. Phenylethylamide derivatives of the C-terminal tetrapeptide of gastrin. J Med Chem 1986;29(11):220-7. PMID: 3818170.

8. Schally A.V., Nagy A. Cancer chemotherapy based on targeting of cytotoxic peptide conjugates to their receptors on tumors. Eur J Endocrinol 1999;141(1):1-14. PMID: 10407215.

9. Magrath I.T. Targeted approaches to cancer therapy. Int J Cancer 1994;56(2):163-6. PMID: 7906250.

10. Morley J.S. Inhibitory effects of some amino acid. Proc R Soc Lond B 1968;170:97.

11. Wunsch E., Moroder L., Göhring W. et al. Synthesis of human des-tryptophan-1, norleucine-12-minigastrin-II and its biological activities. FEBS Lett 1986;206(2):203-7. PMID: 3758347.

12. Ahmed S.I., Wibowo F., Gembitsky D.S. et al. Importance of the C-terminal phenylalanine of gastrin for binding to the human CCK (2) receptor. J Pept Res 2001;58(4):332-7. PMID: 11606218.

13. Оборотова Н.А., Смирнова Л.И., Круглова Г.В. и др. Средство для лечения миеломной болезни. Патент РФ № 2066183. 1996.

14. Хайдуков Е.Я., Оборотова Н.А., Смирнова Л.И. и др. Способ получения сарколизина для внутривенных инъекций. Патент РФ № 2060031. 1996.

15. Немцов Л.М. Патофизиологическое и клинико-диагностическое значение холецистокинина при билиарной патологии. Обзор. Вестник ВГМУ 2014;13(4):11-20.

16. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова и др. М.: Гриф и К, 2012. С. 642-57.

17. Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А., Кляйн А. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. М.: Медицина, 1980. С. 71-112.